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PROGRAMMA DI RICERCA 2004

italiano - english
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
Classificazione geografica
Bibliografia
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Parole Chiave
PROTEINCHINASI; INIBITORI; FOSFORILAZIONE PROTEICA; LINFOMI; PROTEINE DI FUSIONE ONCOGENICHE; PROTEINCHINASI CK2; TIROSINE CHINASI; CRISTALLOGRAFIA; SINTESI ORGANICA

Caratterizzazione strutturale e funzionale di proteinchinasi con potenziale oncogenico.

Università degli Studi di Padova
Abstract
Quasi tutti gli aspetti della vita sono controllati dalla fosforilazione di proteine catalizzata da proteinchinasi, enzimi normalmente quiescenti e attivati solo in risposta a determinati stimoli. Una loro alterata regolazione, come quella che ne determina un'elevata attività basale, è causa di molte malattie e, in particolare, delle neoplasie. Questo progetto è stato concepito per riunire gli sforzi di quattro laboratori, già legati da una consolidata collaborazione, allo scopo di approfondire i rapporti struttura-funzione di alcune proteinchinasi potenzialmente oncogeniche. La caratterizazione biochimica e funzionale dei meccanismi molecolari alla base della loro specificità di substrato, dell' interazione con partners cellulari e della modulazione della loro attività catalitica verrà eseguita in due laboratori che vantano una lunga esperienza nel campo della fosforilazione proteica e che si appoggiano, per quanto riguarda la sintesi chimica e le analisi di tipo strutturale, sulla collaborazione di due altre Unità esperte, rispettivamente, in sintesi organica e in cristallografia. La ricerca si focalizzerà su cinque proteinchinasi sia Ser/Thr (CK1 e CK2) che Tyr-specifiche (NPM/Alk, RET e FLT3), tutte con documentata implicazione in patologie di tipo tumorale. La CK1 rappresenta un bersaglio interessante di svariati processi cellulari tra cui la trasduzione del segnale Wnt e la risposta immunitaria dei linfociti. Il suo meccanismo di azione si avvale spesso della >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Flavio MEGGIO Università degli Studi di PADOVA
Obiettivo del Programma di Ricerca
Questo progetto si articola in quattro linee di ricerca integrate e complementari aventi in comune l'obiettivo di sviluppare strategie per modulare l'attività in vivo di alcune proteinchinasi con potenziale oncogenico e, precisamente, due chinasi Ser/Thr-specifiche (CK1 e CK2) e tre tirosine chinasi (NPM-Alk, RET e FLT3). Il raggiungimento di questo obiettivo sarà realizzabile sfruttando le competenze delle unità partecipanti al progetto la cui integrazione dipende strettamente dalla sequenza temporale dell'approccio scientifico: la caratterizzazione biochimica dei rapporti struttura-funzione delle chinasi, condotta soprattutto da parte delle Unità di Padova 1 e Milano, richiede effettori/modulatori prodotti dall'Unità di Venezia ed entrambe queste fasi sono preliminari per offrire materiale e informazioni all'Unità di Padova 2 coinvolta in esperimenti di co-cristallizzazione. L'Unità di Venezia si occuperà pertanto della parte di sintesi e contribuirà alla preparazione e purificazione di nuovi composti organici che serviranno per portare a termine l'intero programma previsto dal progetto. A loro volta, informazioni derivanti dall'approccio strutturale in 3D condotto dall'Unità di Padova 2 saranno utili per pianificare nuovi composti da utilizzare negli esperimenti in vivo eseguiti anche in questo caso dalle Unità di Padova 1 e di Milano. Fondamentali per il raggiungimento dell'obiettivo finale sono una serie di goal intermedi che di per sé rappresenterebbero già un notevole >>>

Risultati parziali attesi
- determinazione delle costanti cinetiche per i nuovi inibitori di CK2 (e/o di CK1).
- produzione di mutanti di CK2 resistenti a specifici potenti inibitori.
- identificazione di residui del sito catalitico di CK1 implicati nel riconoscimento del

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
La regolazione dell'attività delle macromolecole biologiche si esplica essenzialmente attraverso due meccanismi: l'allosterismo e la modifica covalente di cui la fosforilazione proteica costituisce l'esempio più diffuso e utilizzato. L'importanza di tale modalità di regolazione è stata ulteriormente avvalorata dalle recenti definizioni del genoma di vari organismi che hanno messo in evidenza come non meno del 2% dei geni totali di un organismo codifichi per proteinchinasi. Tuttavia, da quando nel 1978 il fattore trasformante del virus del sarcoma di Rous fu dimostrato essere una proteinchinasi e, alcuni anni dopo, si scoprì che gli esteri del forbolo, causa di tumori, erano dei potenti attivatori della PKC, le proteinchinasi sono diventate il secondo più importante target farmacologico dopo i recettori associati alle G-proteine (1). E' facile comprenderne la ragione per svariati motivi. Innanzitutto, le protein chinasi sono responsabili della fosforilazione delle proteine che è il meccanismo più frequente e generale che controlla pressochè tutte le funzioni cellulari. In secondo luogo le protein chinasi giocano un ruolo fondamentale nella trasduzione del segnale e nella regolazione dell'espressione genica e del turnover delle proteine, cioè eventi cruciali per la proliferazione, differenziazione e morte cellulare. Non deve sorprendere quindi che da un lato più di metà dei protooncogeni codifichino protein chinasi, e dall'altro alterazioni strutturali o funzionali di protein >>>