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PROGRAMMA DI RICERCA 2004

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
Classificazione geografica
Bibliografia
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Parole Chiave
PLASTICITÀ; NEUROGENESI; NEUROTROFINE; ANTIDEPRESSIVI; MICRODIALISI; NITROSSIDO; PARKINSON; CICLINE; TOPI TRANSGENICI

Antidepressivi e meccanismi molecolari di plasticità neuronale

Università degli Studi di Cagliari
Abstract
Il comportamento animale è determinato da modificazioni neurochimiche e molecolari a livello centrale. La capacità degli animali di adattarsi e di rispondere a stimoli provenienti dall'ambiente esterno è principalmente regolata dall'attività neuronale. Per plasticità neuronale si intende quindi una serie di cambiamenti del sistema nervoso che includono un ampia gamma di fenomeni che vanno dal rimodellamento sinaptico osservato a livello microscopico fino a cambiamenti comportamentali osservati nell'intero animale. I meccanismi cellulari alla base della plasticità neuronale sono molto complessi e non ancora completamente chiariti. Tuttavia è comunemente accettato che nel cervello di un animale adulto non solo si possono avere rimodellamenti sinaptici ma anche il fenomeno della neurogenesi, cioè la comparsa di nuovi neuroni con la capacità di differenziarsi. Stimoli fisiologici mediano l'attività sinaptica che è regolata sia dai neurotrasmettitori che dai fattori di crescita neuronali, suggerendo che le neurotrofine partecipano ai cambiamenti funzionali e morfologici associati con la plasticità neuronale. Il rimodellamento sinaptico non è però solo un fenomeno fisiologico, ma svolge un ruolo importante anche in alcune patologie degenerative del sistema nervoso centrale e in alcuni disturbi psichiatrici. Per esempio, il morbo di Parkinson è caratterizzato dalla morte di neuroni nigro-striatali alla quale fa seguito una serie di modificazioni quali, sprouting neuritico >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Paolo FOLLESA Università degli Studi di CAGLIARI
Obiettivo del Programma di Ricerca
In questo programma di ricerca ci proponiamo di studiare i meccanismi molecolari e neurochimici della plasticità neuronale e la modulazione di tali meccanismi da parte dei farmaci antidepressivi utilizzando diversi modelli sperimentali "in vitro" e "in vivo" nonché un modello animale di morbo di Parkinson e un modello di topi transgenici con una alterata funzionalità dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) con quattro obiettivi principali.

PRIMO OBIETTIVO:
Uno degli obiettivi della ricerca proposta è quello di cercare di stabilire quali siano le eventuali modalità ed i meccanismi di neurogenesi in modelli sperimentali "in vitro" di neuroni adulti del SNC. In particolare, la ricerca ha l'obiettivo di mettere a fuoco il ruolo del sistema serotoninergico e dei farmaci antidepressivi utilizzati per la sua modulazione, nei processi proliferativi del SNC e, viceversa, se e come i processi proliferativi e le neurotrofine siano implicati nella modulazione delle patologie depressive, caratterizzate da forme di atrofia in varie regioni del SNC. Verrà inoltre studiato il possibile ruolo delle neurotrofine (BDNF) e dei loro recettori (TrkB e p75) negli effetti farmacologici osservati. Infine, verrà fatta un indagine dei processi e dei mediatori endocellulari (in particolare cicline) implicati nella risposta proliferatìva neurale.

SECONDO OBIETTIVO:
Un secondo obiettivo di questo progetto di ricerca sarà quello di studiare e confrontare gli >>>

Risultati parziali attesi
I risultati attesi dagli studi che verranno condotti in questa prima fase della ricerca nell'unità di Padova ci permetteranno di stabilire quale è il sistema di cellule in coltura migliore per studiare e indurre la neurogenesi nei modelli "in vitro". La neurogenesi potrebbe essere stimolata o meno in maniera differente, a seconda del tipo di antidepressivo utilizzato. I risultati prodotti nell'unità di Cagliari invece ci daranno informazioni sulla sensibilità dei neuroni serotoninergici e adrenergici in condizioni di stress dopo il trattamento con diverse classi di farmaci antidepressivi. Ci aspettiamo che le risposte siano differenziate per le diverse classi di farmaci antidepressivi utilizzate. Ci aspettiamo inoltre che le differenze di sensibilità dei neuroni serotoninergici e adrenergici osservate con i diversi farmaci antidepressivi ci permetteranno di capire più in dettaglio il meccanismo d'azione a lungo termine di questi farmaci.
Per quanto riguarda invece l'effetto della combinazione fra L-DOPA e antidepressivi negli animali emi-parkinsoniani studiati nell'unità di Sassari ci attendiamo che questo trattamento combinato sia in grado di potenziare la trasmissione dopaminergica. Infatti lo scopo principale di tali indagini sarà quello di accertare se il trattamento farmacologico (farmaci singoli o in associazione) possa o meno modificare il "release" di DA indotto dalla SIN-1, nonché le eventuali modificazioni del metabolismo ossidativo della DA (concentrazioni >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
Con il termine plasticità neuronale si intende una serie di cambiamenti del sistema nervoso che includono un'ampia gamma di fenomeni che vanno dal rimodellamento sinaptico osservato a livello microscopico fino a cambiamenti comportamentali osservati nell'animale. L'idea che il cervello dei mammiferi adulti rimanga strutturalmente costante ha cominciato ad essere messa in discussione da una serie di evidenze sperimentali che, a partire dagli anni 60 [1] fino ad oggi, suggeriscono la possibilità che nell'adulto non solo si possono avere rimodellamenti sinaptici ma che addirittura possano differenziarsi nuovi neuroni [2] a partire da cellule precursori multipotenti attraverso il fenomeno della neurogenesi [3]. La neurogenesi, è stata dimostrata nei roditori [4], e anche nell'uomo sia "in vivo" [2] che "in vitro" [3]. La neurogenesi è influenzata da numerosi fattori che agiscono sia in senso stimolatorio che inibitorio. Il principale fattore di regolazione negativa è costituito dai glucocorticoidi e dallo stress [5]. Tra i fattori di regolazione positiva della neurogenesi, il sistema serotoninergico svolgerebbe un ruolo fondamentale e sembra essere correlato all'attivazione della sintesi di fattori trofici. Infatti, l'espressione di molti fattori neurotrofici nei neuroni è regolata da stimoli fisiologici come l'attività sinaptica, suggerendo che questi fattori partecipano ai cambiamenti funzionali e morfologici associati con la plasticità neuronale. Per esempio, è noto che il >>>