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PROGRAMMA DI RICERCA 2004
italiano - english
Unità di Ricerca
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Classificazione scientifico-disciplinare
- Area scientifico disciplinare: Scienze biologiche
- Area scientifico disciplinare: Scienze mediche
Classificazione brevettuale
- CHEMISTRY; METALLURGY
- BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES OR MICRO-ORGANISMS (immunoassay G01N33/53); COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
- BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- HUMAN NECESSITIES
- MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES (bringing into special physical form A61J [N: mechanical aspects]; chemical aspects of, or use of materials for deodorisation of air, for disinfection or sterilisation, or for bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; compounds per se C01, C07, C08, C12N; soap compositions C11D; micro-organisms per se C12N) [C0203]
- MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
Classificazione geografica
- Regione: Abruzzo
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Parole Chiave
ANTRACICLINE; DOXORUBICINA; DEGRADAZIONE OSSIDATIVA; ATTIVITA' ANTITUMORALE; CARDIOTOSSICITA'Caratterizzazione biochimico-farmacologica della degradazione ossidativa di antracicline e del suo ruolo nella attivita' antitumorale e cardiotossicita' di questi farmaci
Università degli Studi "G. d'Annunzio" Chieti-PescaraAbstract
Le antracicline sono certamente tra i farmaci antitumorali piu' efficaci che siano stati sviluppati, ma la loro somministrazione cronica e' fortemente limitata dalla possibile insorgenza di una cardiomiopatia dilatativa. Le antracicline contengono un anello tetraciclico, e l'ipotesi prevalente e' che esse esercitino la loro attivita' antitumorale oppure la loro cardiotossicita' agendo in quanto tali o dopo biotrasformazione reduttiva in metaboliti che comunque mantengono lo stesso anello tetraciclico del farmaco di partenza. Tuttavia, studi recenti hanno dimostrato che le antracicline possono anche andare incontro a un metabolismo ossidativo che ne degrada l' anello tetraciclico. Nelle cellule cardiache la degradazione delle antracicline è mediata dall'attività pseudoperossidasica della mioglobina e porta alla formazione di acidi ftalici che sono praticamente sprovvisti di tossicita' nei confronti di cardiomiociti isolati quando paragonati alle antracicline intatte o ai loro metaboliti ridotti. Nei tumori la stessa degradazione ossidativa potrebbe essere mediata dall'azione di perossidasi. Pertanto, noi proponiamo un progetto di ricerca volto a chiarire se le cellule tumorali e cardiache sfruttano il pathway di degradazione ossidativa per diminuire o ritardare le azioni delle antracicline. Questa ipotesi di lavoro incorpora il concetto che sia la risposta tumorale che il danno cardiaco possono svilupparsi più rapidamente e in misura accentuata se le antracicline vengono >>>Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Giorgio MINOTTI Università degli Studi "G. d'Annunzio" CHIETI-PESCARAObiettivo del Programma di Ricerca
Le antracicline sono composti estremamente attivi nei confronti di molti tumori, ma il loro uso prolungato è limitato dal possibile sviluppo di cardiomiopatia dilatativa. Sia l'attività antitumorale che la cardiotossicità sono innescate da meccanismi nei quali le antracicline rimangono immodificate oppure vanno incontro ad un metabolismo reduttivo che comunque non altera l'integrità del loro anello tetraciclico. Tuttavia, studi recenti hanno dimostrato che le antracicline possono anche andare incontro ad un metabolismo ossidativo che degrada il loro anello tetraciclico. Nelle cellule cardiache la degradazione ossidativa delle antracicline è catalizzata dall'attività pseudoperossidasica della mioglobina e porta alla formazione di acidi ftalici praticamente privi di tossicita' in colture cardiomiocitarie. Nei tumori, la stessa degradazione ossidativa potrebbe derivare dall'azione di perossidasi. Pertanto, una degradazione ossidativa delle antracicline ha il duplice effetto di diminuire i livelli di questi farmaci nelle cellule bersaglio, siano esse cardiache o tumorali, e di rilasciare anche prodotti di degradazione con scarsa o nulla azione biologica. Questo Progetto ha lo scopo di ottenere ulteriori informazioni sui meccanismi molecolari della degradazione ossidativa delle antracicline, sul possibile coinvolgimento di ossidanti delle antracicline diversi da quelli finora identificati, e- piu' in generale- sull'influenza della degradazione ossidativa delle antracicline in >>>Risultati parziali attesi
Ci si attende che la Fase 1 produca i seguenti risultati e prodotti della ricerca:1. Standardizzazione delle tecniche analitiche per misurare l'acido 3-metossiftalico in estratti cellulari o tissutali (UR-3)
2. Caratterizzazione biochimico-farmacologica della degradazione della DOX indotta da COX-2 (UR-3)
3. Caratterizzazione della responsività alle antracicline di cellule di tumore della mammella, isolate o trapiantate in topi atimici, in relazione alla quantità di DOX rimasta non degradata o convertita ad acido 3-metossiftalico (collaborazione tra UR-1 e 3)
4. Caratterizzazione delle possibili correlazioni tra espressione di COX-2 e responsività di cellule di tumore della mammella alle antracicline (UR-1), e valutazione degli effetti della COX-2 nella degradazione della DOX e nel calo della responsività tumorale (collaborazione tra UR-1 e 3)
5. Sviluppo di un modello di cardiotossicità cronica nel ratto e valutazione del rapporto relativo di DOX o metaboliti tossici ridotti rispetto a prodotti di degradazione ossidativa (collaborazioni tra UR-2 e 3); determinazione di indici morfologici e biochimici di danno cardiaco (UR-2)
6. Farmacocinetica sistemica, oppure tumore- o cardio-specifica,
della DOX e dei suoi prodotti di degradazione (collaborazione tra tutte le UR)
7. Replica degli esperimenti di cardiotossicità in vivo in una linea cellulare di cardiomiociti (UR-2).
Si può notare come l'attivit >>>



