RICERCA ITALIANA     

MECCANISMI CELLULARI E MOLECOLARI COINVOLTI NELL'OMEOSTASI METABOLICA: ASPETTI FISIO-PATOLOGICI

Università degli Studi del Sannio di Benevento

Abstract

L'omeostasi energetica, una componente dell'omeostasi metabolica, è determinata da tre distinti fattori integrati tra loro:l'introito energetico, la spesa energetica e le vie endocrine ad essi associate. Una dissociazione tra questi fattori comporta squilibri fisiologici che sfociano in patologie quali l'obesità ed il diabete. Infatti, l'obesità è una situazione di alterata omeostasi energetica con conseguente accumulo di grasso nel tessuto adiposo ed a lungo andare anche in sedi ectopiche quali il fegato ed il muscolo scheletrico. Recentemente, è stata rivolta grande attenzione all'eccessivo accumulo di trigliceridi nel fegato (fegato grasso o steatosi epatica), in quanto associato a fattori di rischio cardiovascolare quali dislipidemia, insulino-resistenza e diabete. Nonostante ciò, non sono attualmente noti i meccanismi cellulari (e la relativa tessuto-specificità)coinvolti nell' omeostasi metabolica sebbene la ricerca di trattamenti farmacologici capaci di incrementare la spesa energetica stia diventando una problematica di crescente interesse per gli scienziati.I processi metabolici sono regolati da numerosi ormoni tra cui particolare rilevanza assumono le iodotironine (T3 e T2). E' ormai una nozione storica che la T3 stimola la termogenesi e la spesa energetica regolando l'espressione genica. Di recente,però, è stato dimostrato che anche la T2 (fino a poco fa ritenuto un derivato inattivo della T3) stimola il metabolismo energetico agendo direttamente a livello >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Fernando GOGLIA Università degli Studi del SANNIO di BENEVENTO

Obiettivo del Programma di Ricerca

L'obiettivo della ricerca che si intende svolgere in questo progetto è quello di far luce sui meccanismi molecolari e cellulari che partecipano all'omeostasi metabolica in situazioni fisiologiche ed in quelle patologiche e che vedono interessati tessuti e sistemi quali il fegato, il muscolo scheletrico, il tessuto adiposo ed il sistema endocrino. Inoltre, si prevede di ottenere informazioni utili sui meccanismi cellulari coinvolti nell'omeostasi della spesa energetica dell'intero organismo. Ciò è di rilevante importanza considerato l'interesse sempre crescente da parte del mondo scientifico,e non, per le problematiche inerenti squilibri metabolici che conducono a problemi sociali sempre più in aumento. Recenti osservazioni, in particolare: 1) la scoperta della UCP3 quale proteina muscolare coinvolta nel metabolismo mitocondriale, 2) la scoperta che la T2, fino a poco tempo fa considerata una molecola biologicamente inattiva, è un composto capace di influenzare il metabolismo energetico con un meccanismo di azione diverso da quello della T3, 3)la scoperta della AQP8 nei mitocondri e, quindi, la possibilità che essa sia coinvolta nei meccanismi omeostatici di tali organuli, hanno aperto nuove ed interessanti prospettive circa i meccanismi molecolari che regolano il metabolismo energetico.Tuttavia, la loro importanza ed il loro coinvolgimento sono questioni ancora aperte e dibattute.Di particolare interesse è la possibiltà che la T2 possa ridurre l'adipostà sia corporea che >>>

Risultati parziali attesi

Sulla base di quanto descritto, ci si attende di chiarire o acquisire importanti informazioni riguardo i meccanismi cellulari e molecolari coinvolti nell'omeostasi metabolica in situazioni fisiologiche ed in quelle patologiche. Ci si attende di ottenere risultati che permettano di stabilire: 1) l' influenza della T2 sull'adiposità sia nel ratto che nell'uomo; 2) l' efficacia della T2 nel ridurre i livelli circolanti di LDL, di trigliceridi e della steatosi epatica nell'uomo e nel ratto; 3) la possibilità che la T2 possa avere effetti benefici sul danno epatico indotto dall'alcool in fegato steatosico e sulla capacità rigenerativa del fegato steatosico dopo epatectomia parziale; 4) la via biochimica coinvolta negli effetti della T2 ed il sito cellulare target sia nel fegato che nel tessuto adiposo; 5) il meccanismo attraverso cui la T3 influenza l'espressione di UCP3; 6) la correlazione esistente tra espressione di UCP3, metabolismo dei substrati e composizione delle fibre muscolari; 7) il ruolo dei mitocondri di fegato e di muscolo scheletrico nell' omeostasi metabolica; 8) la possibilità che AQP8 medi il movimento acqua e di piccoli metaboliti elettroliti o anaelettroliti attraverso la MMI; 9) la regolazione dell'espressione di AQP8 da parte degli ormoni; 10) le possibili interazioni di AQP8 con il complesso PTP.

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Il metabolismo, meccanismo mediante il quale le cellule viventi ricavano e trasformano materia ed energia dai nutrienti, è un network complesso di reazioni chimiche cellulari costituito da molte vie biochimiche. Il controllo delle vie metaboliche può essere effettuato a tre livelli. Primo: espressione genica, traduzione e turnover proteico. Secondo: l'attività catalitica di enzimi (cioè attraverso modulatori allosterici, attivatori ed inibitori competitivi) e modificazioni post-traduzionali (quali fosforilazione, acetilazione e glicosilazione) generalmente sotto il controllo di ormoni, fattori di crescita e neurotrasmettitori. Terzo: disponibilità dei substrati, di solito controllata mediante equilibri in stato stazionario e compartimentalizzazione. L'ultimo dipende da sistemi di trasporti attivi di membrana e dalla diffusione passiva attraverso specifiche proteine di membrana.
Contrariamente ai sistemi fisici, i sistemi biologici presentano una complessa composizione, asimmetria strutturale ed il flusso di energia e le reazioni chimiche non sono mai all'equilibrio. Inoltre, gli organismi mantengono una struttura stabile per un lungo periodo di tempo. Questa stabilità delle grandi strutture con i componenti molecolari costantemente sostituiti e rigenerati è chiamata omeostasi, ossia mantenimento di uno "stato costante". Gli organismi viventi mantengono uno stato di omeostasi metabolica che può essere visto come uno stato-stazionario di bilancio tra >>>