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INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2004

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
  • CHEMISTRY; METALLURGY
    • BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
      • MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
  • HUMAN NECESSITIES
Classificazione geografica
Bibliografia
[1] D. Hanahan and R. A. Weinberg, The hallmarks of cancer. Cell 100, 57-70 (2000).

[2] W. C. Hahn and R. A. Weinberg, Rules for making human tumor cells. N Engl J Med 347, 1593-1603 (2002).

[3] F. Cianchi, L. Messerini, A. Palomba, V. Boddi,G. Perigli, F. Pucciani, P. Bechi and C. Cortesini, Character of the invasive margin in colorectal cancer: does it improve prognostic information of Dukes staging? Dis Colon Rectum 40, 1170-1175 (1997).

[4] A. Jemal, A. Thomas, T. Murray and M. Thun, Cancer statistic 2002. Cancer J Clin 52, 23-47 (2002).

[5] B. Duranton, J. N. Freund, M. Galluser, R. Schleiffer, F. Gosse, C. Bergmann, M. Hasselmann and F. Raul, Promotion of intestinal carcinogenesis by dietary methionine. Carcinogenesis 20, 493-497 (1999).

[6] M. Omata and M. Tada. General rules for the study of pancreatic cancer by molecular biological aspect. Nippon Geka Gakkai Zasshi 101(2), 233-6 (2000).

[7] G. Schneider and R. M. Shmid. Genetic alterations in pancreatic carcinoma. Molecular Cancer 2(15), 1-7 (2003).

[8] L. D. Miller, P. M. Long, L. Wong, S. Mukherjee, L. M. McShane and E. T. Liu, Optimal gene expression analysis by microarrays. Cancer Cell 2, 353-361 (2002).

[9] L. M. Coussens and Z. Werb, Inflammation and cancer. Nature 420, 860-867 (2002).

[10] B. Farrow and B. M. Evers. Inflammation and the development of pancreatic cancer. Surg Oncology, 10, 153-169 (2002).

[11] K. K. Wu. Inducible cyclooxygenase and nitric oxide synthase. Adv Pharmacol, 33, 179-207 (1995).

[12] C. Williams, R. L. Shattuck-Brandt, R. N. DuBois. The role of COX-2 in intestinal cancer. Annals of the New York Academy of Sciences, 889, 72-83 (1999).

[13] M. J. Thun, M. M. Namboodiri and C. W. Heath. Aspirin use and reduced risk of fatal colon cancer. N Engl J Med, 325, 1593-1596(1991).

[14] E. Giovannucci, K. M. Egan, D. J. Hunter, M. J. Stampfer, G. A. Colditz, W. C. Willett and F. E. Speizer. Aspirin and the risk of colorectal cancer in women. N Engl J Med, 333, 609-612 (1995).

[15] M. Oshima, J. E. Dinchuk, S. L. Karman, H. Oshima, B. Hancock, E. Kwong, J. M. Trzaskos, J. F. Evans and M. M. Taketo. Suppression of intestinal polyposis in APCr716 knock out mice by inhibition of cyclooxygenase 2 (cox-2). Cell, 87, 803-809 (1996).

[16] T. Kawamori, C. V. Rao and K. Seibert. Chemopreventive activity of celecoxib, a specific cyclooxygenase-e inhibitor, against colon carcinogenesis. Cancer Res , 58, 409-412 (1998).

[17] G. Steinbach, P. M. Lynch, R. K. Phillips, M. H. Wallace, E. Hawk, G. B. Goerdon, N. Wakabayashi, B. Saunders, Y. Shen, T. Fujimura, L. K. Su and B. Levin.The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis. N Engl J Med, 342, 1946-1952 (2000).

[18] A. Kokawa, H. Kondo, T. Gotoda, H. Ono, D. Saito, S. Nakadaira, T. Kosuge and S. Yoshida. Increased expression of cyclooxigenase-2 in human pancreatic neoplasms and potential for chemoprevention by cyclooxigenase inhibitors. Cancer, 91(2), 333-8 (2001).

[19] M. Tsujii, S. Kawano, S. Tsuji, H. Sawaoka, M. Hori and R. N. DuBois. Cyclooxygenase regulates angiogenesis induced by colon cancer cells. Cell, 93, 705-716 (1998).

[20] F. Cianchi, C. Cortesini, P. Bechi, O. Fantappiè, L. Messerini, A. Vannacci, I. Sardi, G. Baroni, V. Boddi, R. Mazzanti, E. Masini. Up-regulation of cyclooxygenase-2 gene expression correlates with tumor angiogenesis in human colorectal cancer. Gastroenterology, 121, 1339-1347 (2001).

[21] H. Bamba, S. Ota, A. Kato, C. Kawamoto and K. Fujiwara. Prostaglandins up-regulate vascular endothelial growth factor production through distinct pathways in differentiated U937 cells. Biochem Biophys Res Commun, 273, 485-491 (2000).

[22] H. Sheng, J. Shao, J. D. Morrow, D. Beauchamp and R. N. DuBois. Modulation of apoptosis and Bcl-2 expression by prostaglandin E2 in human colon cancer cells. Cancer Res, 58, 362-366 (1998).

[6] F. Cianchi, C. Cortesini, P. Bechi, O. Fantappie, L. Messerini, A. Vannacci, I. Sardi, G. Baroni, V. Boddi, R. Mazzanti and E. Masini, Up-regulation of cyclooxygenase 2 gene expression correlates with tumor angiogenesis in human colorectal cancer. Gastroenterology 121, 1339-1347 (2001).

[23] TS Lewis, PS Shapiro, NG Ahn. Signal transduction through MAP kinase cascades. Adv Cancer Res, 74, 49-139 (1998).

[24] CC Lin, LD Hsiao, CS Chien, CW Lee, JT Hsieh, CM Yang. Tumor necrosis factor-alpha-induced cyclooxygenase-2 expression in human tracheal smooth muscle cells: involvement of p42/p44 and p38 mitogen-activated protein kinases and nuclear factor-kappaB. Cell Signal 16, 597-607 (2004).

[25] M. Romano, A. Catalano, M. Nutini, E. D'Urbano, C. Crescenzi, J. Claria, R. Libner, G. Davi and A. Procopio, 5-lipoxygenase regulates malignant mesothelial cell survival: involvement of vascular endothelial growth factor. FASEB J 15, 2326-2336 (2001).

[26] C. Bortuzzo, R. Hanif, K. Kashfi, L. Staiano-Coico, S. J. Shiff and B. Rigas, The effect of leukotrienes B and selected HETEs on the proliferation of colon cancer cells. Biochim Biophys Acta 1300, 240-246 (1996).

[27] K. Wikström, J. F. Öhd and A. Sjölander. Regulation of leukotriene-dependent induction of cyclooxygenase-2 and bcl-2. Biochem Biophys Res Commun, 302, 330-335 (2003).

[28] L. De Petrocellis, D. Melck, T. Bisogno and V. Di Marzo, Endocannabinoids and fatty acid amides in cancer, inflammation and related disorders. Chem Phys Lipids 108, 191-209 (2000).

[29] M. Bifulco and V. Di Marzo, Targeting the endocannabinoid system in cancer therapy: a call for further research. Nat Med 8, 547-550 (2002).

[30] A.E. Munson, L.S. Harris, M.A. Friedmann, W.L. Dewey and R.A. Carchman. Antineoplastic activity of cannabinoids. J Natl Cancer Inst, 55, 597-602 (1975).

[31] A. Igresti, T. Bisogno, I. Matias, L. De Petrocellis, M. G. Cascio, V. Cosenza, G. D’Argenio, G. Scaglione, M. Bifulco, I. Sorrentini and V. Di Marzo. Possible endocannabinoid control of colorectal cancer growth. Gastroenterology, 125, 677-687 (2003).

[32] M. Guzman. Cannabinoids: potential anticancer agents. Nat Rev Cancer, 3, 745-755 (2003).

[33] T. Gomez del Pulgar, G. Velasco, C. Sanchez , A. Haro and M. Guzman. De novo-synthesized ceramide is involved in cannabinoid-induced apoptosis. Biochem J, 363, 183-188 (2002).

[34] M. B. Eisen and P. O. Brown. DNA arrays for analysis of gene expression. Methods Enzymol, 303, 179-205 (1999).

[35] J. E. Celis, M. Kruhoffer, I. Gromova, C. Frederiksen, M. Ostergaard, T. Thykjaer, P. Gromov, J. Yu, H. Palsdottir, N. Magnusson and T. F. Orntoft, Gene expression profiling: monitoring transcription and translation products using DNA microarrays and proteomics. FEBS Lett 480, 2-16 (2000).

[36] M. Diehn, A. A. Alizadeh and P. O. Brown, Examining the living genome in health and disease with DNA microarrays. JAMA 283, 2298-2299 (2000).
Parole Chiave
CARCINOMA COLORETTALE; CARCINOMA PANCREATICO; CICLOOSSIGENASI; LIPOSSIGENASI; CANNABINOIDI; APOPTOSI E PROLIFERAZIONE CELLULARE; ADESIONE CELLULARE; PROFILO GENICO; FARMACORESISTENZA

Studio delle alterazioni biomolecolari e dei profili di espressione genica nel carcinoma colorettale e pancreatico: identificazione di possibili elementi prognostici e bersagli terapeutici nel sistema degli eicosanoidi e dei cannabinoidi.

Università degli Studi di Firenze
Abstract
L'attuale tendenza della ricerca nel campo della farmacologia antitumorale è rappresentata dalla individuazione di farmaci selettivi per specifici bersagli molecolari. Questo tipo di ricerca ha subito negli ultimi anni un grande impulso grazie all'avvento di una nuova tecnologia: i microarrays del DNA. Le due vie metaboliche dell'acido arachidonico (AA), la ciclossigenasi (COX) e la lipossigenasi (LOX) sono due enzimi chiave nel controllo della proliferazione cellulare e della neoangiogenesi. Questi enzimi possiedono tutti i presupposti per costituire due possibili bersagli terapeutici. Infatti, essi sono iperespressi nel tessuto tumorale; sono coinvolti nel processo di carcinogenesi mediante la promozione di vari meccanismi molecolari e possono essere inibiti da molecole selettive.
E' stato recentemente dimostrato che anche l'attivazione del sistema dei cannabinoidi può rappresentare una potenziale strategia per lo sviluppo di nuovi farmaci antitumorali. Agonisti endogeni per i recettori dei cannabinoidi, l'anandamide ed il 2-arachidonoil-glicerolo ed anche agonisti di sintesi hanno dimostrato un'attività antiproliferativa in un ampio spettro di cellule tumorali.
Il nostro studio si limiterà a due tipi di neoplasie che si caratterizzano per avere un elevato impatto sociale: il carcinoma colorettale a prognosi relativamente buona, ma ad elevata incidenza nei Paesi Occidentali, ed il carcinoma pancreatico, più raro, ma a prognosi sfavorevole.
La prima >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Emanuela MASINI Università degli Studi di FIRENZE
Obiettivo del Programma di Ricerca
Il primo obiettivo di questo Programma di Ricerca sarà quello di chiarire in linee cellulari di carcinoma colorettale e pancreatico i meccanismi molecolari alla base dell'effetto antitumorale degli inibitori della COX-2 e della 5-LOX. A tale scopo saranno indagate le modificazioni indotte dall'inibizione enzimatica nell'ambito di specifiche vie molecolari strettamente connesse al processo di carcinogenesi, ed in particolare la via apoptotica mitocondriale, il processo di neoangiogenesi tumorale, i fenomeni di adesione delle cellule tumorali all'endotelio e di farmaco-resistenza multipla ai chemioterapici. In particolare sarà studiato il possibile effetto antitumorale di molecole di nuova sintesi, difenilderivati dieterocicli pentatomici, ad attività COX-2 inibitoria, da confrontare con inibitori noti come celecoxib e rofecoxib; di molecole in grado di inibire selettivamente la 5-LOX, inibitori della FLAP e molecole con attività inibitoria mista sia della COX-2 che della 5-LOX.
Il secondo obiettivo sarà quello di valutare il possibile ruolo dei cannabinoidi endogeni (anandamide e 2-arachidonilglicerolo) e di agonisti dei recettori dei cannabinoidi sulla modificazione dell'espressione di geni collegati ai meccanismi apoptotici in linee cellulari di carcinoma colorettale e pancreatico ed in colture cellulari primarie di carcinoma pancreatico umano. Saranno studiati gli effetti di nuovi derivati 1,8-naftiridinici e derivati eterociclici azotati, dotati di selettivit >>>

Risultati parziali attesi
Dalla prima fase ci attendiamo di chiarire i principali meccanismi molecolari alla base dell'effetto antitumorale degli inibitori di COX-2 e 5-LOX. In particolare, è prevedibile che gli inibitori di COX-2 siano in grado di inibire la proliferazione sia del carcinoma colorettale che di quello pancreatico e contemporaneamente di promuovere il processo di apoptosi mediata dalla modulazione dell'espressione delle principali proteine coinvolte nella via apoptotica mitocondriale. E' atteso inoltre anche un effetto antiangiogenico, cioè di inibizione della migrazione e proliferazione delle cellule endoteliali, mediato verosimilmente dalla regolazione dell'espressione del VEGF e dall'attivazione delle MAPKs. Ci antendiamo che la contemporanea inibizione della COX-2 insieme alla 5-LOX potenzi gli effetti attesi, e inolte, che l'inibizione di COX-2 e/o 5-LOX possa determinare altri effetti potenzialmente utili nel trattamento del carcinoma colorettale e pancreatico, ed in particolre una inibizione del fenomeno di adesione tra cellule tumorali ed endotelio, momento fondamentale per innescare il processo di metastatizzazione ed una riduzione della proliferazione cellulare e del fenomeno della farmaco resistenza multipla a chemioterapici. E' possibile che 1 o 2 molecole, con attività selettiva nell'inibire la COX-2 siano brevettate.
Ci attendiamo inoltre informazioni scientifiche importanti per una miglior definizione del ruolo dei cannabinogeni endogeni e degli agonisti CB1/CB2 >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
L'invecchiamento della popolazione, come pure la riduzione della mortalità per altre patologie ed un miglioramento della diagnosi ha determinato un aumento dell'incidenza del cancro. Nel processo multifasico di trasformazione e progressione, il genoma della cellula tumorale acquisisce mutazioni a livello di proto-oncogeni, geni oncosoppressori e geni che controllano la proliferazione e l'apoptosi [1]. Nonostante siano noti oltre 100 tipi diversi di neoplasie maligne dell'uomo, i più recenti studi di biologia molecolare hanno permesso di identificare un numero limitato di eventi comuni al fenotipo tumorale, come 1) l'instabilità genica; 2) la resistenza ai messaggi di inibizione della crescita; 3) l'inibizione dell'apoptosi e l'immortalizzazione con acquisizione di capacità proliferative potenzialmente illimitate 4) la produzione di fattori di crescita e l'angiogenesi [2]. Il carcinoma colorettale costituisce la 2° causa di morte per neoplasia in Italia, sia nel sesso maschile, dopo i tumori del polmone, che nel sesso femminile, dopo il tumore della mammella. La terapia chirurgica costituisce il cardine di trattamento di questo tumore, garantendo la guarigione completa in più del 50% dei pazienti globalmente considerati [3]. Nonostante la sempre più diffusa applicazione delle metodiche di screening è stato registrato, in questi ultimi anni, un solo modesto incremento della sopravvivenza per questa neoplasia: tale risultato, purtroppo solo parziale, è riconducibile sia al >>>