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INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2004

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
  • CHEMISTRY; METALLURGY
    • BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
      • MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
Classificazione geografica
Bibliografia
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Parole Chiave
DOMINI LIPIDICI DI MEMBRANA; SFINGOLIPIDI; LIPIDI DI MEMBRANA; PROTEINE GPI-ANCORATE; FARMACO-RESISTENZA; MIELINA; SIALIDASI DI MEMBRANA; SFINGOSINA 1 FOSFATO

Livelli superiori di organizzazione sovramolecolare nelle membrane biologiche: ruolo funzionale in fenomeni di trafficking e signalling

Università degli Studi de L'Aquila
Abstract
Le componenti lipidiche e proteiche della membrana plasmatica sono organizzate in domini con peculiari proprietà fisico-chimiche e funzionali. Questo concetto è supportato e confermato da molti dati sperimentali ottenuti negli ultimi anni con approcci differenti utilizzando sia modelli artificiali che cellulari. Pertanto una attenzione sempre crescente viene prestata al significato dei livelli superiori di organizzazione delle membrane biologiche nella modulazione delle proprietà funzionali della cellula. Un possibile ruolo funzionale di queste unità sovramolecolari all'interno delle membrane cellulari è ulteriormente suggerito dal fatto che esse cambiano in modo dinamico in rapporto allo stato funzionale della cellula.
Nella creazione di queste unità giocano un ruolo di primo piano i lipidi della membrana, in particolare colesterolo e sfingolipidi. Gli sfingolipidi sono composti anfifilici con particolari caratteristiche strutturali che ne favoriscono la segregazione spontanea all'interno di membrane cellulari, e proprio la segregazione spontanea degli sfingolipidi di membrana è la forza trainante che determina la creazione di fasi lipidiche distinte nella membrana stessa. L'aspetto più intrigante di questo fenomeno è che in domini di membrana ricchi in sfingolipidi (SED), oltre agli sfingolipidi si ritrovano segregati il colesterolo (cholesterol enriched domains o lipid rafts), altri lipidi di membrana e molecole proteiche altamente selezionate. Sulla base >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Antonio PAVAN Università degli Studi de L'AQUILA
Obiettivo del Programma di Ricerca
L'obiettivo generale del Programma di ricerca è lo studio dei livelli superiori di organizzazione delle membrane biologiche determinati da fenomeni di segregazione spontanea di sfingolipidi di membrana nella modulazione delle proprietà funzionali della cellula.
La relazione tra livelli superiori di organizzazione sovramolecolare in membrane biologiche e vari aspetti della funzionalità cellulare (trasduzione di segnali intracellulari e trasmissione di segnali tra cellule, adesione cellulare, sorting lipidico e proteico) verrà studiata affrontando aspetti specifici molto diversi ed inquadrandoli in modo rigoroso in un background di conoscenza comune ottenuto da una grande integrazione della attività delle varie Unità coinvolte nel progetto.
La ricerca si svilupperà tenendo in mente due obiettivi generali:
1) La conoscenza della composizione, della natura e del ruolo biologico di domini di membrana governati dalla segregazione spontanea di lipidi complessi in vari modelli cellulari;
2) studio della corrispondenza tra alterazioni dei livelli di organizzazione di questi domini e cambiamenti, fisiologici o patologici, nella funzionalità cellulare. Ci interessano icambiamenti della composizione lipidica indotta da attività enzimatiche presenti sulla superficie cellulare della stessa cellula o di cellule adiacenti; i cambiamenti indotti da alterazioni fisiologiche del metabolismo lipidico; i cambiamenti indotti da alterazioni patologiche geneticamente >>>

Risultati parziali attesi
Risultati parziali attesi per la prima fase del progetto proposto:

A) Localizzazione cellulare dei recettori per S1P

-Valutazione della distribuzione dei recettori per S1P, S1P2 e S1P3 nei microdomini di membrana di cellule HeLa
- Localizzazione ed eventuale ridistribuzione dei sopradescritti recettori dopo stimolazione con il loro ligando specifico
- Innesco di eventuali vie di segnalazione dopo legame del recettore con il suo specifico ligando
-Fosforilazione di MAP kinasi in seguito alla traslocazione dei recettori
- Analisi del pathway endocitotico dell'internalizzazione recettore-ligando

B) Ruolo dei microdomini nella farmaco-resistenza
- Stabilizzazione e caratterizzazione biochimica di linee resistenti al taxolo
-Valutazione degli indici apoptotici nelle linee parentali e nelle linee resistenti.
- Pattern fenotipici di proteine associate alla farmaco-resistenza nelle linee parentali e nelle loro controparti resistenti

C) Studio delle membrane nel modello di topi con malattia di Nieman-Pick tipo A
- Composizione lipidica delle membrane cellulari isolate dal sistema nervoso centrale di topi knock-out per il gene della sfingomielinasi acida
- Composizione proteica delle membrane cellulari isolate dal sistema nervoso centrale di topi knock-out per il gene della sfingomielinasi acida

D) Modificazioni della composizione gangliosidica >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
Le componenti lipidiche e proteiche della membrana plasmatica non sono distribuite in modo casuale ed omogeneo, bensì organizzate in domini con peculiari proprietà fisico-chimiche e funzionali, diverse da quelle del resto della membrana. Questo concetto è supportato e confermato da molti dati sperimentali ottenuti negli ultimi anni con approcci differenti utilizzando sia modelli artificiali che cellulari (1-3). Pertanto una attenzione sempre crescente viene prestata al significato dei livelli superiori di organizzazione delle membrane biologiche nella modulazione delle proprietà funzionali della cellula.
Da questo punto di vista, gli sfingolipidi giocano un ruolo di primo piano. Gli sfingolipidi (SL) sono composti anfifilici con particolari caratteristiche strutturali. Essi sono tipicamente arricchiti nelle membrane plasmatiche, dove si trovano localizzati in modo asimmetrico sul lato esterno del doppio strato lipidico. Essi presentano all'ambiente extracellulare teste idrofiliche mediamente molto ingombranti. Ne consegue che i monomeri inseriti nella membrana necessitano un area particolarmente ampia alla superficie acqua-lipide. Ciò favorisce la loro segregazione spontanea. Inoltre il ceramide (Cer), la porzione idrofobica degli SL può operare, attraverso il proprio legame amidico, da contemporaneo accettore e donatore di legami a idrogeno, formando una fitta rete di interazioni capace di stabilizzare ulteriormente la segregazione degli SL stessi. I risultati di >>>