Vai al contenuto| Home page|

   Ti trovi in: HOME »Programmi, progetti e risultati »I progetti »PRIN - Programmi di ricerca di Rilevante Interesse Nazionale»Programma di ricerca
INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2004

italiano - english
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
Classificazione geografica
Bibliografia
1. Homcy CJ. Signaling hypertrophy. How many switches, how many wires. Circulation, 97: 1890-1892, 1998
2. McKinsey TA, Olson EN. Cardiac hyperthophy : sorting out the circuitry. Current Opinion in Genetics and Development, 9: 267-274, 1999
3. Molkentin JD, Dorn GW. Cytoplasmic signaling pathways that regulate cardiac hypertrophy. Annu Rev Physiol, 63: 391-426, 2001
4. Marinissen MJ, Gutkind JS. G-protein coupled receptors and signaling networks:emerging paradigms. Trend Pharmacol Sci, 22:368-376, 2001
5. Nadal-Ginard B, Kaistura J, Leri A, Anversa P. Myocyte death, growth, and regeneration in cardiac hypertrophy and failure. Circ Res, 92: 139-150, 2003.
6. Hamet P, Richard L, Dam TV, Teiger E, Orlov SN, Gaboury L, Gossard F, Tremblay J. Apoptosis in target organs of hypertension. Hypertension. 1995;26:642-8.
7. Condorelli G, Morisco C, Stassi G, Notte A, Farina F, Sgaramella G, de Rienzo A, Roncarati R, Trimarco B, Lembo G. Increased cardiomyocyte apoptosis and changes in proapoptotic and antiapoptotic genes bax and bcl-2 during left ventricular adaptations to chronic pressure overload in the rat. Circulation. 1999;99:3071-8.
8. Cheng W, Li B, Kajstura J, Li P, Wolin MS, Sonnenblick EH, Hintze TH, Olivetti G, Anversa P. Stretch-induced programmed myocyte cell death. J Clin Invest. 1995;96:2247-59.
9. Webster KA, Bishopric NH. Apoptosis inhibithors for heart disease. Circulation, 108:2954-2956, 2003.
10. Adams JW, Sakata Y, Davis MG, Sah VP, Wang Y, et al. Enhanced G q signaling: A common pathway mediates cardiac hypertrophy and heart failure. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:10140–45, 1998.
11. Knowlton KU, Michel MC, Itani M, Schubeita HE, Ishihara K, et al. The alpha1-adrenergic receptor subtype mediates biochemical, molecular, and morphologic features of cultured myocardial cell hypertrophy. J. Biol. Chem. 268:15374–80, 1993.
12.Engelhardt S, Hein L, Wiesmann F, Lohse MJ. Progressive hypertrophy and heart failure in beta1-adrenergic receptor transgenic mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:7059–64, 1999
13. Ichihara S, Senbonmatsu T, Price E et al. Angiotensin II type 2 receptor is essential for left ventricular hypertrophy and cardiac fibrosis in chronic angiotensin II-induced hypertension. Circulation, 104:346-351, 2001
14. Schneider MD, Lorell BH. AT2, Judgement Day. Which angiotensin receptor is the culprit in cardiac hypertrophy? Circulation, 104: 247-248, 2001.
15. LaMorte VJ, Thorburn J, Absher D, Spiegel A, Brown JH, et al. Gq- and/Ras-dependent pathways mediate hypertrophy of neonatal rat ventricular myocytes following alpha1-adrenergic stimulation. J. Biol. Chem. 269:13490–96, 1994.
16. Mende U, Kagen A, Cohen A, Aramburu J, Schoen FJ, Neer EJ. Transient cardiac expression of constitutively active G q leads to hypertrophy and dilated cardiomyopathy by calcineurin-dependent and independent pathways. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:13893–98, 1998.
17. Akhter SA, Luttrell LM, Rockman HA, Iaccarino G, Lefkowitz RJ, Koch WJ. Targeting the receptor-Gq interface to inhibit in vivo pressure overload myocardial hypertrophy. Science 280: 574–77, 1998.
18. MacLellan WR, Schneider MD. Genetic dissection of cardiac growth control pathways. Annu Rev Physiol, 62: 289-319, 2000.
19. Yamamoto S, Yang G, Zablocki D, Liu J, Hong C, Kim SJ, Soler S, Odashima M, Thaisz J, Yehia G, Molina CA, Yatani A, Vatner DE, Vatner SF, Sadoshima J. Activation of Mst1 causes dilated cardiomyopathy by stimulating apoptosis without compensatory ventricular myocytes hypertrophy. J Clin Invest 2003;111:1463-1474
20. Cook SA, Sugden PH, Clerk A. Activation of c-Jun N-terminal kinases and p38-mitogen-activated protein kinases in human heart failure secondary to ischaemic heart disease. J Mol Cell Cardiol 1999;31:1429-1434.
21. Clerk A, M.A., Sugden PH. (1998). Stimulation of the p38 mitogen-activated protein kinase pathway in neonatal rat ventricular myocytes by the G protein-coupled receptor agonists, endothelin-1 and phenylephrine: a role in cardiac myocyte hypertrophy? J Cell Biol, 142, 523-35.
22. De Windt LJ, L.H., Bueno OF, Liang Q, Delling U, Braz JC, Glascock BJ, Kimball TF, del Monte F, Hajjar RJ, Molkentin JD. (2001). Targeted inhibition of calcineurin attenuates cardiac hypertrophy in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A., 98, 3322-3327.
23. Eto Y, Y.K., Sonoda M, Arai N, Sata M, Sugiura S, Takenaka K, Gualberto A, Hixon ML, Wagner MW, Aoyagi T. (2000). Calcineurin is activated in rat hearts with physiological left ventricular hypertrophy induced by voluntary exercise training. Circulation, 101, 2134-2137.
24. Hayashida W, K.Y., Yasaka A, Sasayama S. (2000). Cardiac calcineurin during transition from hypertrophy to heart failure in rats. Biochem Biophys Res Commun, 273, 347-51.
25. Molkentin JD, L.J., Antos CL, Markham B, Richardson J, Robbins J, Grant SR, Olson EN. (1998). A calcineurin-dependent transcriptional pathway for cardiac hypertrophy. Cell, 93, 215-228.
26. Ritter O, H.S., Schuh K, Rothlein N, Perrot A, Osterziel KJ, Schulte HD, Neyses L. (2002). Calcineurin in human heart hypertrophy. Circulation, 105, 2265-9.
27. Taigen T, D.W.L., Lim HW, Molkentin JD. (2000). Targeted inhibition of calcineurin prevents agonist-induced cardiomyocyte hypertrophy. Proc Natl Acad Sci U S A., 97, 1196-1201.
28. Wilkins BJ, D.Y., Bueno OF, Parsons SA, Xu J, Plank DM, Jones F, Kimball TR, Molkentin JD. (2004). Calcineurin/NFAT coupling participates in pathological, but not physiological, cardiac hypertrophy. Circ Res, 94, 110-118.
29. Rigaud AS, Seux ML, Staessen JA, Birkenhager WH, Forette F. Cerebral complications of hypertension. J Hum Hypertens 2000;14:605-16
30. Zalba G, San Jose G, Moreno MU, Fortuno MA, Fortuno A, Beaumont FJ, Diez J. Oxidative stress in arterial hypertension: role of NAD(P)H oxidase. Hypertension. 2001 Dec 1;38(6):1395-9
31. Kumar D, Jugdutt BI. Apoptosis and oxidants in the heart. J Lab Clin Med, 142.288-297, 2003.
Parole Chiave
IPERTENSIONE ARTERIOSA; DANNO D'ORGANO; IPERTROFIA CARDIOVASCOLARE; SCOMPENSO CARDIACO; APOPTOSI; STRESS OSSIDATIVO; POLIMORFISMO GENETICO; ESPRESSIONE GENICA; PROTEOMICA

Meccanismi molecolari dello sviluppo del danno d'organo nella malattia ipertensiva.

Università degli Studi di Brescia
Abstract
L'ipertensione arteriosa è una condizione morbosa assai diffusa. Essa comporta un cospicuo aumento della morbilità e della mortalità, essenzialmente legato allo sviluppo del cosiddetto danno d'organo, cioè di una serie di alterazioni strutturali e funzionali a carico di cuore, vasi, sistema nervoso centrale e rene. Particolarmente importanti appaiono sul piano clinico le conseguenze dell'ipertensione a livello cardiaco e cerebrale, che possono condurre a scompenso cardiaco, cardiopatia ischemica, ictus e deterioramento cognitivo.
L'obiettivo generale del presente Programma di Ricerca è una migliore definizione dei meccanismi molecolari, a livello biochimico e genetico, che condizionano e determinano lo sviluppo del danno d'organo secondario ad ipertensione arteriosa. A tal fine il progetto si articola in diverse linee di studio, risultato dell'integrazione delle attività delle singole Unità di ricerca.
1) Studio dei meccanismi molecolari che sono coinvolti nell'induzione cardiaca di ipertrofia compensatoria, nell'attivazione dei processi apoptotici o di sopravvivenza cellulare in seguito all'imposizione di sovraccarico emodinamico in topi dominanti negativi per il gene della chinasi MST1 e nei relativi controlli "wild-type".
2) Studio del ruolo dei canali del calcio tipo T nell'attivazione della cascata della calcineurina e delle CamK in colture primarie di cardiomiociti neonatali.
3) Valutazione del ruolo dello stress ossidativo nello sviluppo >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Enrico AGABITI ROSEI Università degli Studi di BRESCIA
Obiettivo del Programma di Ricerca
L'obiettivo generale del presente Programma di Ricerca è una migliore definizione dei meccanismi molecolari, a livello biochimico e genetico, che condizionano e determinano lo sviluppo del danno d'organo secondario ad ipertensione arteriosa. A tal fine il progetto si articola in diverse linee di studio, risultato dell'integrazione delle attività delle singole Unità di ricerca.

1) Studio dei meccanismi molecolari che sono coinvolti nell'induzione cardiaca di ipertrofia compensatoria, nell'attivazione dei processi apoptotici o di sopravvivenza cellulare in seguito all'imposizione di sovraccarico emodinamico in topi dominanti negativi per il gene della chinasi MST1 e nei relativi controlli "wild-type".
a. La risposta morfologica e funzionale del ventricolo sinistro al sovraccarico di pressione indotto mediante tecnica del banding aortico.
b. Le alterazioni ultrastrutturali ed il pathway molecolare attivato dal sovraccarico pressorio nei due gruppi di animali.
c. L'espressione genica, mediante tecnica di microarray, nei due gruppi di animali indotta dal sovraccarico di pressione arteriosa.

2) Studio del ruolo dei canali del calcio tipo T nell'attivazione della cascata della calcineurina e delle CamK in colture primarie di cardiomiociti neonatali. Gli specifici obiettivi saranno:
a. Determinare se l' influsso di Ca++ attraverso i canali T determini l' attivazione delle cascate trasduzionali della calcineurina e delle >>>

Risultati parziali attesi
a) Allestimento dei modelli cellulari ed animali di studio. In particolare, allevamento di un adeguato numero di topi transgenici DN Mst1 e PI3K-gamma.
b) Raccolta della casistica di popolazione generale e di pazienti (ipertesi con e senza ipertrofia ventricolare sinistra e/o insufficienza cardiaca). Creazione di banca di DNA genomico in quantità sufficiente anche per studi futuri.Studio elettrofisiologico delle correnti del calcio: gli effetti dell' Ang-II e di agonisti beta-adrenergici selettivi come l' isoproterenolo, saranno valutati determinando le densità di corrente mediate dai canali T mediante tecnica del patch-clamp in cardiomiociti neonatali cresciuti in vitro in presenza di concentrazioni crescenti di tali farmaci od in presenza del loro veicolo.

Caratterizzazione dei fenotipi morfo-strutturali e funzionali cardiaci nei modelli animali (wild type vs. transgenico DN Mst1, sham vs banding aortico) alle diverse fasi di sviluppo (2-4-8-12 settimane).

Caratterizzazione dei fenotipi legati allo stress ossidativo ed al danno neuronale nel modello animale (sham vs banding aortico, transgenici PI3K-gamma).

Sacrificio dei topi e raccolta degli organi per gli studi di fase 3

Caratterizzazione dei fenotipi implicati nello studio di epidemiologia genetica:
-massa e funzione (sisto-diastolica) ventricolare sinistra
-spessore intima-media carotideo (12 misurazioni in tre diversi distretti)
>>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
L'ipertensione arteriosa è una condizione morbosa assai diffusa. Essa comporta un cospicuo aumento della morbilità e della mortalità, essenzialmente legato allo sviluppo del cosiddetto danno d'organo, cioè di una serie di alterazioni strutturali e funzionali a carico di cuore, vasi, sistema nervoso centrale e rene. Particolarmente importanti appaiono sul piano clinico le conseguenze dell'ipertensione a livello cardiaco e cerebrale, che possono condurre a scompenso cardiaco, cardiopatia ischemica, ictus e deterioramento cognitivo, condizioni che presentano una sempre crescente prevalenza ed incidenza nella popolazione italiana.

IL DANNO CARDIOVASCOLARE: DALL'IPERTROFIA ALLO SCOMPENSO CARDIACO.
Lo sviluppo di ipertrofia cardiovascolare è condizionato da una numerosa serie di fattori ambientali e genetici. Essi agiscono modulando una rete di segnali emodinamici, ormonali, paracrini ed autocrini che innescano, a loro volta, complessi meccanismi biochimici di trasduzione del segnale, con effetti diversi (paralleli, convergenti, contrastanti) sullo sviluppo di una risposta cellulare di tipo ipertrofico.
Lo stress meccanico e l'attivazione neuro-ormonale (catecolamine, endotelina-1, angiotensina-II e citochine infiammatorie) che accompagnano l'elevazione dei valori pressori, inducono il ripristino del programma genetico embrionale che ha nei geni fetali (fattore natriuretico atriale, catena pesante della miosina beta, alfa actina muscolare scheletrica >>>