RICERCA ITALIANA     

Meccanismi cellulari e molecolari coinvolti nella instabilità della placca aterosclerotica.

Seconda Università degli Studi di Napoli

Abstract

La cardiopatia ischemica è un'importante causa di morte nei paesi industrializzati; la placca aterosclerotica rappresenta la lesione anatomopatologica comune a tutte le forme di cardiopatia ischemica. Attualmente si ritiene che la complicanza della placca (rottura, ulcerazione etc.), con la conseguente trombosi, rappresenti uno dei fattori più importanti capaci di convertire le sindromi coronariche da croniche ad acute. Ciò ha contribuito a focalizzare sempre di più la nostra attenzione sulla biologia della placca piuttosto che sui suoi effetti emodinamici. Dati recenti fanno ritenere che almeno tre processi sono coinvolti nella fisiopatologia della complicanza della placca: attivazione delle cellule del sistema immunitario, infiammazione e modifiche del pattern di espressione genica nelle cellule presenti all'interno della placca. Sulla base delle precedenti considerazioni, gli scopi del presente progetto di ricerca saranno: 1) studiare la differente espressione genica in placche aterosclerotiche umane stabili ed instabili e in placche di topi apoE-/- geneticamente proni a sviluppare aterosclerosi; 2) studiare il repertorio delle cellule T presenti all'interno delle placche umane e murine attraverso l'analisi della regione CDR3 del recettore per l'antigene delle cellule T (TCR). In questi esperimenti sarà valutato se all'interno delle placche instabili si verifichi una espansione di un clone di cellule T specifico per antigeni e/o superantigeni; 3) chiarire i meccanismi che >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Raffaele CALABRO' Seconda Università degli Studi di NAPOLI

Obiettivo del Programma di Ricerca

Non sono ancora noti i meccanismi che determinano l'instabilità e, di conseguenza, la rottura della placca aterosclerotica.
Pertanto, gli obiettivi di questo programma sono: a) lo studio dei fattori che concorrono a determinare l'instabilità e la rottura della placca aterosclerotica; b) l'individuazione di farmaci in grado di interferire con l'evoluzione della placca verso l'instabilità.
Per il raggiungimento di tali obiettivi ci proponiamo di valutare:
Attivazione del Sistema Immunitario e Caratterizzazione di Antigeni presenti nella Placca Instabile.
Questa parte del progetto sarà mirata alla caratterizzazione del ruolo del sistema immune nel determinare l'evoluzione della placca verso l'instabilità. A questo scopo lavoreranno di concerto le U.O. Perrone-Filardi, Altucci e Limongelli. L'U.O. Perrone-Filardi fornirà placche aterosclerotiche umane, stabili ed instabili, ottenute da pazienti sottoposti ad aterectomia coronarica. Sulle placche così ottenute l'Unità Altucci studierà l'attivazione linfocitaria e la produzione di citochine, procederà all'isolamento di eventuali antigeni, prevalentemente di origine lipidica, e ne studierà il ruolo nell'induzione della risposta immune. L'Unità Perrone-Filardi valuterà se gli eventuali antigeni caratterizzati siano in grado di attivare direttamente il fattore di trascrizione NF-kB. L'U.O. Limongelli fornirà placche ottenute da topi aterosclerotici geneticamente modificati (knockout per l'apoE); su questo >>>

Risultati parziali attesi

Questo tipo di approccio "integrato" permetterà, mediante lo scambio di informazioni tra le differenti UO, di meglio indirizzare i vari esperimenti. Va sottolineato che l'esecuzione di questa prima parte del progetto fornirà una serie di risultati di notevole interesse nel campo e permetterà una migliore comprensione dei meccanismi responsabili della instabilità della placca aterosclerotica. I risultati ottenuti dall'UO Perrone-Filardi sulla presenza di oxisteroli consentirà alla UO Altucci di focalizzare o meno l'attenzione sulla funzione antigenica di questi metaboliti. Complessivamente, i dati ottenuti da queste due UO permetteranno di chiarire i meccanismi di attivazione cellulare, immunomediati e non, nei processi evolutivi della placca. Questi dati saranno poi integrati dalle informazioni fornite dall'UO Condorelli relativa a differenze di segnali di attivazione cellulare culminanti nell'apoptosi delle cellule muscolari lisce provenineti sia dalle placche umane che da quelle murine. I risultati riguardanti la differente espressione genica tra lesioni stabili ed instabili, ottenuti dall'UO Calabrò, saranno comparati con quelli ottenuti in esperimenti similari sui topi ApoE knockout dall'UO Limongelli.I risultati della seconda fase forniranno importanti informazioni sulla modulazione farmacologica dei fattori responsabili della instabilità di placca nel modello animale. In particolare, verranno forniti elementi sugli effetti degli SOD mimetici e degli anticorpi >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Le manifestazioni acute della cardiopatia ischemica (angina instabile, infarto miocardico) sono caratterizzate da una elevata mortalità sia a breve che a medio termine. Numerosi studi osservazionali su larga scala hanno infatti dimostrato che la mortalità dei pazienti affetti da cardiopatia ischemica cronica, soprattutto se il territorio di miocardio a rischio non è ampio, è solo di poco superiore a quella riscontrabile nella popolazione generale e può essere quantificata tra il 2 e il 4% per anno, mentre possiamo arrivare sino al 50% di mortalità annua per l'infarto miocardico acuto (1); l'angina instabile si colloca ad un livello intermedio di mortalità tra l'infarto e le forme croniche della cardiopatia ischemica (1). Il substrato anatomopatologico comune alle varie forme cliniche di cardiopatia ischemica, sia croniche che acute, è rappresentato dalla placca aterosclerotica coronarica, che protrude più o meno significativamente all'interno del lume vascolare; tuttavia, mentre nei pazienti con angina stabile l'ischemia è tipicamente causata da un aumento delle richieste metaboliche del miocardio non accompagnate da un parallelo e proporzionale aumento del flusso coronarico, nei pazienti con sindromi coronariche acute l'ischemia miocardica è in genere associata a riduzioni primitive del flusso coronarico.
Tra i più importanti meccanismi fisiopatologici che conducono alle sindromi coronariche acute vi è l'atero-trombosi coronarica; numerosi studi clinici e >>>