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INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2004

italiano - english
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
  • CHEMISTRY; METALLURGY
    • BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
      • MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES OR MICRO-ORGANISMS (immunoassay G01N33/53); COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
      • MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
  • HUMAN NECESSITIES
    • MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
      • PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES (bringing into special physical form A61J [N: mechanical aspects]; chemical aspects of, or use of materials for deodorisation of air, for disinfection or sterilisation, or for bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; compounds per se C01, C07, C08, C12N; soap compositions C11D; micro-organisms per se C12N) [C0203]
Classificazione geografica
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Parole Chiave
ATP EXTRACELLULARE; NEOPLASIE TIROIDEE; RECETTORI PURINERGICI; ONCOGENI; CITOCHINE; CALCIO INTRACELLULARE

Ruolo dell'ATP extracellulare nella patogenesi delle neoplasie tiroidee e nella modulazione di vecchi e nuovi markers di malattia

Università di Pisa
Abstract
L'ATP rilasciato nel milieu extracellulare in seguito a processi quali l'attivazione endoteliale o l'aggregazione piastrinica, è in grado di agire su recettori specifici transmembrana denominati recettori P2, regolando numerose funzioni cellulari: chemiotassi, rilascio di citochine o di costituenti lisosomiali, generazione di radicali dell'ossigeno e di ossido nitrico, regolazione del trasporto di glucosio. I recettori P2 sono a loro volta suddivisi in due sottotipi (P2X e P2Y) in base alle caratteristiche molecolari; tra i recettori P2X, il P2X7 appare svolgere un ruolo particolarmente importante nel modulare il rilascio di citochine, la proliferazione e morte cellulare, l'attivazione di fattori di trascrizione nucleare. Recentemente è' stato dimostrato che P2X7 è espresso dall'epitelio di carcinoma prostatico e da linee cellulari di carcinoma colorettale, nonché in alcuni tumori cutanei; inoltre è stato segnalato che linfociti di pazienti portatori di forme evolutive di leucemia linfatica cronica a cellule B sono caratterizzate da un aumento dell'espressione e dell'attività funzionale di P2X7.
In un nostro precedente progetto PRIN cofinanziato nel 2002 abbiamo per la prima volta caratterizzato il sistema purinergico nei tireociti umani primari, evidenziando il suo ruolo nella regolazione della sintesi e del rilascio di IL-6. Durante quegli esperimenti, abbiamo casualmente osservato una marcata iperespressione di P2X7 in alcuni campioni istologici di carcinoma >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Anna SOLINI Università di PISA
Obiettivo del Programma di Ricerca
Il carcinoma della tiroide è responsabile di meno dell'1% dei casi di morte per neoplasia; tuttavia, alcuni pazienti sviluppano recidive locali e metastasi a distanza. I pazienti ad alto rischio sono individuati in base a valutazioni cliniche al momento della diagnosi (età, invasione locale del tumore, presenza di metastasi) o al sottotipo istologico (trabecolare, insulare, solido), ma non vi è unanime consenso sulla reale importanza di questi parametri, ed è tuttora dibattuto anche il valore prognostico da attribuire alle metastasi linfonodali locoregionali. Uno dei punti non risolti nello screening pre-chirurgico dei noduli tiroidei è la possibilità di discriminare tra adenoma e carcinoma follicolare della tiroide, anche in considerazione del fatto che il 20% dei noduli classificati come "neoplasie follicolari o microfollicolari" all'esame citologico si rivelano poi carcinomi all'esame istologico definitivo. Ciò rende auspicabile il riconoscimento di un marker molecolare, possibilmente identificabile anche all'esame citologico, al fine sia di ridurre il numero di interventi chirurgici non necessari che di sottoporre a trattamento precoce i pazienti affetti da neoplasia maligna. Tra i possibili markers di malattia che hanno attirato l'attenzione dei ricercatori negli ultimi anni, interessanti appaiono le mutazioni puntiformi dell'oncogene Ras, che però si riscontrano sia nell'adenoma che nel carcinoma follicolare della tiroide; analoga scarsa specificità è quella dimostrata >>>

Risultati parziali attesi
Attraverso questo studio ci attendiamo di documentare la presenza del recettore purinergico P2X7 in campioni istologici di neoplasie tiroidee primitive e in colture di tireociti neoplastici; se questo recettore risulterà maggiormente espresso nei tessuti maligni potrà forse essere proposto come nuovo marker di malattia, soprattutto se tale iperespressione dovesse caratterizzare un solo istotipo, o correlare in modo preciso con uno staging di gravità clinica dellla malattia.Con questa parte del progetto auspichiamo che la caratterizzazione funzionale di questo recettore, che sarà effettuata prevalentemente su linee cellulari e su colture primarie di tireociti neoplastici, possa fornire indicazioni utili ad una migliore comprensione di alcuni dei tanti e complessi aspetti patogenetici che caratterizzano la carcinogenesi. In particolare, visto il verosimile coinvolgimento del P2X7 (il recettore che sarà il principale oggetto del nostro studio)nella modulazione di numerose funzioni cellulari e di importanti pathways di trasmissione del segnale intracellulare, quali ad esempio quelli calcio-mediati, il riscontro di una diversa attività funzionale di questo recettore eventualmente riscontrata nei tireociti neoplastici rispetto alle cellule di controllo potrebbe fare ipotizzare un intervento di modulazione farmacologica del P2X7 con agonisti e/o antagonisti specifici e/o bloccanti recettoriali.La eventuale attivazione spontanea dei fattori trascrizionali NF-kB e NFAT in cellule >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
L'ATP extracellulare, a concentrazioni micromolari, svolge una serie di azioni di significato biologico su molti tessuti e tipi cellulari, incluse le cellule tiroidee. Esso può essere attivamente estruso tramite specifici meccanismi di trasporto dal citosol delle cellule danneggiate o dalle vescicole esocitotiche e/o dai granuli contenuti in molti tipi di cellule secretorie, o in seguito alla depolarizzazione delle terminazioni nervose e, agendo su specifici recettori transmembrana denominati P2, può svolgere un ruolo importante nello svolgimento di molte funzioni cellulari: proliferazione, rilascio di citochine, contrazione di cellule muscolari lisce, modulazione di processi di apoptosi e necrosi. I recettori purinergici sono classificati in due gruppi: i recettori P1, selettivi per l'adenosina, ed i recettori P2, selettivi per l'adenosina 5'-trifosfato (ATP) e 5'-difosfato (ADP), che agiscono come segnali extracellulari. I recettori P2 sono a loro volta suddivisi in due principali famiglie: P2X e P2Y sulla base della struttura molecolare, del meccanismo di trasduzione e delle proprietà farmacologiche. I recettori P2Y sono accoppiati a proteine G; la loro via principale di trasduzione del segnale coinvolge la fosfolipasi C, che porta alla formazione di inositolo 1,4,5-trifosfato (IP-3) e alla mobilizzazione del calcio intracellulare. I recettori P2X invece sono canali ionici ligando-dipendenti e sono attivati dall'ATP extracellulare, che determina un flusso di cationi (Na+ >>>