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INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2004

italiano - english
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
  • CHEMISTRY; METALLURGY
    • BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
      • MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES OR MICRO-ORGANISMS (immunoassay G01N33/53); COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
      • MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
Classificazione geografica
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Parole Chiave
STEATOSI; STEATOEPATITE NON ALCOLICA; INSULINORESISTENZA; FATTORI GENETICI; STRESS OSSIDATIVO; MITOCONDRI; EPATITE C; OMOCISTEINA; ADIPOCHINE

Epatopatia steatosica non alcolica : studio dei fattori metabolici, genetici e virologici responsabili del danno epatico e della sua evoluzione

Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia
Abstract
Le sindromi steatosiche non alcoliche includono la NAFLD (Nonalcoholic Fatty Liver Disease) primaria e forme secondarie, legate a infezione da HCV, patologie eredo-metaboliche, tossici, farmaci etc. La NAFLD è la più frequente epatopatia nel mondo occidentale e può presentarsi come steatoepatite non alcolica (NASH), che evolve nel 15-20% dei casi a cirrosi e a epatocarcinoma. NAFLD primaria e NASH si associano ad insulino-resistenza, ma il ruolo di questo ed altri fattori nella progressione della malattia è ancora non definito.
Scopo del presente progetto è quello di chiarire attraverso una serie di approcci sperimentali, gli aspetti patogenetici della NAFLD, sia primaria che secondaria, e studiare le determinanti della sua progressione allo scopo di individuare nuove strategie diagnostiche e terapeutiche. A tale scopo saranno considerati in dettaglio il ruolo dei seguenti fattori: a) Insulino-resistenza; b) sovraccarico di ferro; c) metabolismo dell'omocisteina; d) polimorfismi di geni potenzialmente implicati; e) adipochine; f) stress ossidativo e disfunzioni mitocondriali.
Questi aspetti saranno valutati con studi nel paziente, nell'animale da esperimento, e in cellule in coltura.
1. Studi nell'uomo. Questi studi potranno avvalersi di un d-base, contenente i dati clinici ed istologici di 200 pazienti con NAFLD primaria e di 150 con epatopatia HCV correlata con e senza steatosi. In questa casistica e in nuovi casi di forme secondarie (es >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Paola LORIA Università degli Studi di MODENA e REGGIO EMILIA
Obiettivo del Programma di Ricerca
Obbiettivo generale del progetto è definire il ruolo di fattori metabolici, genetici, ormonali e virologici sulla patogenesi della steatosi e sulla sua progressione.
In quest'ambito si possono identificare una serie di programmi caratterizzati ciascuno da diversi obiettivi specifici:

1) Ruolo dell'insulinoresistenza e entità della steatosi
- determinare in pazienti con NAFLD primaria la relazione tra insulino resistenza e : a) fenotipo clinico-patologico; b) indici di stress ossidativo e modificazioni della funzione mitocondriale di cui al punto 2, c) polimorfismi genetici di cui al punto 3; d) espressione di citochine e adipochine, livelli plasmatici di adipochine di cui al punto 6. (Studio collaborativo tra tutte le UO)
- valutare separatamente il ruolo dell'IR e dell'entità della steatosi sullo sviluppo della NASH in pazienti con NAFLD di diversa eziologia: primitiva (non selezionati e diabetici) e secondaria (Sindrome dell'ovaio policistico-PCOS, S. di Turner, deficit congenito di aromatasi, terapia con tamossifene, ipobetalipoproteinemia, infezione da diversi genotipi di HCV). Studiare in questo sottogruppo di pazienti a) parametri di stress ossidativo e variazioni della funzione mitocondriale descritti al punto 2 2; b) polimorfismi genetici descritti al punto 3; c) espressione delle citochine e adipochine, livelli plasmatici delle adipochine descritti al punto 6 (Studio collaborativo MO, NA2, MI, FI, NO,FG)
>>>

Risultati parziali attesi
PRIMA FASE

a) Verificare se l'IR sia il fattore più rilevante sulla progressione della NAFLD e se polimorfismi genetici individuali o in cluster possano essere responsabili della NAFLD e della sua evoluzione (interagendo con i vari fattori patogenetici come il metabolismo lipidico, stress ossidativo, etc) sia in presenza che in assenza di chiara IR e fattori di rischio.

b)Chiarire se la maggiore lo stress ossidativo e le alterazioni mitocondriali siano coinvolte nella patogenesi della NASH e se l'IR, i diversi polimorfismi genetici e l’entità della steatosi ne condizionino il grado.

c)Definire se il ferro, alterando la sensibilità insulinica e l'espressione genica giochi un ruolo nella progressione della NAFLD

d) Verificare l'ipotesi che alterazioni del metabolismo dell’omocisteina (comprese mutazioni geniche di enzimi-chiave) e/o iperomocisteinemia possano essere associate alla più alta frequenza e/o entità della steatosi e alla progressione della epatopatia sia in pazienti affetti da epatiti croniche virali o che nella NAFLD .

e) Confermare se il virus C di genotipo 3 eserciti un effetto diretto sulla patogenesi della steatosi, rispetto al genotipo 1 e se l'HCV in relazione al genotipo abbia un effetto diverso sull'IR e definire quale sia il ruolo dell'ospite e di fattori genetici inclusi i polimorfismi di alcuni geni .

f) Definire la possibilità se sia possibile >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
Le sindromi steatosiche nonalcoliche (NAFLD-epatopatia steatosica nonalcolica/NASH- steatoepatite nonalcolica/cirrosi criptogenetiche/HCC-carcinoma epatocellulare) includono tutto lo spettro patologico/clinico delle malattie epatiche steatosiche e sono classificabili in primarie, associate ad alterazioni metaboliche (obesità, diabete, iperlipidemia, ipertensione) e secondarie. Le eziologie più importanti di queste ultime includono: l'infezione da HCV, le sindromi da insulinoresistenza (es:lipodistrofia e sindrome nell'ovaio policistico-PCOS); le forme nutrizionali (es: NPT, chirurgia bariatrica); patologie eredo-metaboliche (es: a- e ipobeta-lipoproteinemia); farmaci (es: amiodarone, tamoxifene, antiretrovirali); tossici ambientali (es: solventi organici)(1,2)
La NAFLD primaria (o metabolica) rappresenta la più frequente epatopatia nel mondo Occidentale. La sua prevalenza nella popolazione generale è del 10-20%; mentre quella della NASH è pari al 2-3% (2),paragonabile alla prevalenza dell'epatite C. A differenza della NASH che evolve nel 15-20% dei casi a cirrosi e a epatocarcinoma, la steatosi è ritenuta essere una condizione relativamente benigna (3). La NAFLD primaria, attualmente inclusa nello spettro della sindrome metabolica (4,5) si associa ad IR (6). L'ipotesi eziopatogenetica dei "due hit", individua nella storia naturale della NAFLD un processo a due stadi: il primo insulto (first hit) è rappresentato dalla steatosi associata a IR che rende il fegato pi >>>