RICERCA ITALIANA     

Regolatori bifunzionali dei processi di crescita e morte cellulare: meccanismi di segnalazione e dello switch, interazioni funzionali e loro ruolo nelle cellule neoplastiche.

Università degli Studi di Roma "La Sapienza"

Abstract

Le vie di trasduzione che controllano la vita e la morte di una cellula sono di primario interesse nella biologia moderna. Infatti, il mantenimento di una normale funzione cellulare e dell'omeostasi tessutale dipendono dalla appropriata regolazione di molteplici segnali che controllano la scelta della cellula di proliferare, differenziare, arrestare la propria crescita o andare incontro a morte cellulare programmata. Come conseguenza, importanti patologie umane, come quelle neurodegenerative ed il cancro derivano da incontrollata tra proliferazione cellulare e/o inappropriata morte cellulare programmata. Un aspetto veramente intrigante nel controllo della proliferazione e della morte cellulare è rappresentato dalla scoperta che varie proteine giocano un ruolo bivalente, essendo dotate sia di attività proliferativa/antiproliferativa che apoptotica/antiapoptotica.Tra queste molecole, i fattori bifunzionali meglio caratterizzati sono rappresentati da importanti elementi di trasduzione come quelli che fanno parte delle pathways pRb/E2, PIK3/AKT/mTOR, cAMP/PKA ed IKK/IkB che regolano vari fattori di trascrizione come E2F, NF-kB ed i membri della famiglia CREB. Quindi, la comprensione di come questi regolatori della proliferazione e della morte cellulare possono modificare la loro attività in risposta a differenti stimoli in vitro ed in vivo è critica per una migliore comprensione della trasformazione cellulare e per disegnare nuovi approcci razionali per la terapia del >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Alberto GULINO Universita' degli Studi di ROMA

Obiettivo del Programma di Ricerca

Il cancro origina da una alterata omeostasi cellulare che determina un aberrante sviluppo cellulare, con una perdita dell'equilibrio tra i processi proliferativi ed i processi di morte cellulare. Invariabilmente, infatti, nei tumori si osserva una aumentata proliferazione o una ridotta morte cellulare programmata, o entrambi questi eventi. In alcuni tipi di cancro o in particolari fasi della progressione di una determinata neoplasia predomina il contributo dell'aumentata proliferazione, mentre in altre fasi è preponderante il contributo dell'evasione dall'apoptosi. Entrambi i fenomeni sono controllati da un punto di vista molecolare a vari livelli (trascrizionale, post-trascrizionale, etc) e molteplici molecole giocano un ruolo più o meno importante nella scelta tra proliferazione e differenziamento o tra sopravvivenza e morte cellulare. In ogni caso, il ruolo di un singolo fattore non è univoco ed alcuni di essi, che saranno studiati nel presente progetto, possono essere implicati sia nel determinismo di eventi prooncogenici (aumentata proliferazione, escape dall'apoptosi) che in quello di eventi antioncogenici (ridotta proliferazione, induzione di apoptosi), assumendo un ruolo diverso nello sviluppo delle neoplasie a seconda del contesto cellulare, tessutale e verosimilmente del tipo di modificazioni ed interazioni intracellulari che tali molecole subiscono. Tra i segnali più interessanti che hanno un ruolo bifunzionale rispetto alla biologia di alcuni tumori vanno >>>

Risultati parziali attesi

Caratterizzazione del ruolo delle modificazioni posttraduzionali, interazioni proteiche e geni bersaglio diE2F1, CREB e NFkB. Identificazione delle modifcihe di mTOR nel ciclo cellulare.Caratterizzazione del ruolo di E2F1 e CREB nella crescita e morte cellulare durante lo sviluppo neurale e nelle cellule tumorali neurali. Caratterizzazione del cross-talk fra E2F1, CREB, NFkB e Akt/mTOR.

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Il mantenimento delle normali funzioni cellulari e dell'omeostasi tessutale dipende dalla fine regolazione di molteplici segnali che controllano la scelta cellulare di proliferare, differenziare, cessare di crescere o morire. Per molto tempo l'oncogenesi è stata vista come il risultato di una proliferazione illimitata delle cellule tumorali e molti oncogeni sono stati identificati in base alla loro capacità di indurre una proliferazione cellulare incontrollata (1).Gli oncogeni e gli oncosoppressori sono spesso componenti di vie di traduzione del segnale coinvolti nell'attivazione della proliferazione cellulare(1-3).D'altro canto, forti evidenze hanno dimostrato che l'apoptosi gioca un ruolo ugualmente importante nell'oncogenesi. Infatti, il cancro si sviluppa quando le cellule evitano la morte cellulare e proliferano in modo improprio senza una apoptosi compensatoria.Quindi lo studio dei regolatori della proliferazione e della morte cellulare è fondamentale per comprendere la trasformazione cellulare in vitro ed in vivo e per trovare nuovi approcci alla terapia del cancro. In questo scenario, un aspetto molto intrigante è rappresentato dal fatto che molte proteine note per promuovere l'oncogenesi hanno un ruolo bivalente nel controllo della proliferazione e della morte cellulare essendo dotate sia di proprietà proliferative/antiproliferative che apoptotiche/antiapoptiche.Tra i meglio caratterizzati fattori bifunzionali vi sono alcuni importanti trasduttori del segnale come >>>