Vai al contenuto| Home page|

   Ti trovi in: HOME »Programmi, progetti e risultati »I progetti »PRIN - Programmi di ricerca di Rilevante Interesse Nazionale»Programma di ricerca
INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2004

italiano - english
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
  • CHEMISTRY; METALLURGY
    • BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
      • MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
Classificazione geografica
Bibliografia
1. Zlotnik, A., and O. Yoshie. 2000. Chemokines: a new classification system and their role in immunity. Immunity. 12:121-127.
2. Rossi, D., and A. Zlotnik. 2000. The biology of chemokines and their receptors. Annu. Rev. Immunol. 18:217-42.
3. Belperio, J.A., M.P. Keane, D.A. Arenberg, C.L. Addison, J.E. Ehlert, M.D. Burdick, and R.M. Strieter. 2000. CXC chemokines in angiogenesis. J. Leukoc. Biol. 68:1-8.
4. Homey, B., A. Müller, and A. Zlotnik. 2002. Chemokines: agents for the immunotherapy of cancer? Nature Rev Immunol. 2:175-184.
5. Loetscher, M., B. Gerber, P. Loetscher, S.A. Jones, L. Piali, I. Clark-Lewis, M. Baggiolini, and B. Moser. 1996. Chemokine receptor specific for IP10 and Mig: structure, function, and expression in activated T-lymphocytes. J Exp Med 184:963-969.
6. Bonecchi, R., G. Bianchi, P.P. Bordignon, D. D'Ambrosio, R. Lang, A. Borsetti, S. Sozzani, P. Allavena, P.A. Gray, A. Mantovani, and F. Sinigaglia. 1998. Differential expression of chemokine receptors and chemotactic responsiveness of type 1 T helper cells (Th1s) and Th2s. J. Exp. Med. 187:129-134.
7. Janatpour, M.J., S. Hudak, M. Sathe, J.D. Sedgwick, and L.M. McEvoy. 2001. Tumor necrosis factor-dependent segmental control of MIG expression by high endothelial venules in inflamed lymph nodes regulates monocyte recruitment. J. Exp. Med. 194:1375-1384.
8. Penna, G., S. Sozzani, and L. Adorini. 2001. Cutting edge: selective usage of chemokine receptors by plasmacytoid dendritic cells. J. Immunol. 167:1862-1866.
9. Romagnani P, Annunziato F, Lazzeri E, Cosmi L, Beltrame C, Lasagni L, Galli G, Francalanci M, Manetti R, Marra F, Vanini V, Maggi E, Romagnani S. 2001. Interferon-inducible protein 10, monokine induced by interferon gamma, and interferon-inducible T-cell alpha chemoattractant are produced by thymic epithelial cells and attract T-cell receptor (TCR) alphabeta+ CD8+ single-positive T cells, TCRgammadelta+ T cells, and natural killer-type cells in human thymus. Blood. 97:601-7.
10. Trentin, L., C. Agostini, M. Facco, et al. 1999. The chemokine receptor CXCR3 is expressed on malignant B cells and mediates chemotaxis. J. Clin. Invest. 104:115.
11. Jones, D., R. J. Benjamin, A. Shahsafaei, et al. 2000. The chemokine receptor CXCR3 is expressed in a subset of B-cell lymphomas and is a marker of B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood 95:627.
12. Romagnani, P., F. Annunziato, L. Lasagni, E. Lazzeri, C. Beltrame, M. Francalanci, M. Uguccioni, G. Galli, L. Cosmi, L. Maurenzig, M. Baggiolini, E. Maggi, S. Romagnani, and M. Serio. 2001. Cell cycle-dependent expression of CXC chemokine receptor 3 by endothelial cells mediates angiostatic activity. J. Clin. Invest. 107:53-63.
13. Salcedo, R., J.H. Resau, D. Halverson, E.A. Hudson, M. Dambach, D.Powell, K. Wasserman, and J.J. Oppenheim. 2000. Differential expression and responsiveness of chemokine receptors (CXCR1-3) by human microvascular endothelial cells and umbilical vein endothelial cells. FASEB J. 14:2055-2064.
14. Luster, A.D., S.M. Greenberg, and P. Leder. 1995. The IP-10 chemokine binds to a specific cell surface heparan sulfate site shared with platelet factor 4 and inhibits endothelial cell proliferation. J Exp Med. 182:219-31.Arenberg, D.A., S.L. Kunkel, P.J.
15. Polverini, S.B. Morris, M.D. Burdick, M.C. Glass, D.T. Taub, M.D. Iannettoni, R.I. Whyte, and R.M. Strieter. 1996. Interferon-gamma-inducible protein 10 (IP-10) is an angiostatic factor that inhibits human non-small cell lung cancer (NSCLC) tumorigenesis and spontaneous metastases. J. Exp. Med. 184:981-992.
16. Sgadari, C., J.M. Farber, A.L. Angiolillo, F. Liao, J. Teruya-Feldstein, P.R. Burd, L. Yao, G. Gupta, C. Kanegane, and G. Tosato. 1997. Mig, the monokine induced by interferon-gamma, promotes tumor necrosis in vivo. Blood 89:2635-2643.
17. Tanaka, T., Y. Manome, P. Wen, D.W. Kufe, and H.A. Fine. 1997. Viral vector-mediated transduction of a modified platelet factor 4 cDNA inhibits angiogenesis and tumor growth. Nat Med. 3: 437-42.
18. Pertl, U., A. D. Luster, N. M. Varki, et al. 2001. IFN-gamma-inducible protein-10 is essential for the generation of a protective tumor-specific CD8 T cell response induced by single-chain IL-12 gene therapy. J. Immunol. 166:6944.
19. Tannenbaum CS, Tubbs R, Armstrong D, Finke JH, Bukowski RM, Hamilton TA. 1998. The CXC chemokines IP-10 and Mig are necessary for IL-12-mediated regression of the mouse RENCA tumor. J Immunol. 161:927-32.
20. Romagnani, P., C. Beltrame, F. Annunziato, L. Lasagni, M. Luconi, G. Galli, L. Cosmi, E. Maggi, M. Salvadori, C. Pupilli, and M. Serio. 1999. Role for interactions between IP-10/Mig and their receptor (CXCR3) in proliferative glomerulonephritis. J. Am. Soc. Nephrol. 10:2518-2526.
21. Romagnani, P., E. Lazzeri, L. Lasagni, C. Mavilia, C. Beltrame, M. Francalanci, M. Rotondi, F. Annunziato, L. Maurenzig, L. Cosmi, G. Galli, M. Salvadori, E. Maggi, and M. Serio. 2002. IP-10 and Mig production by glomerular cells in human proliferative glomerulonephritis and regulation by nitric oxide. J. Am. Soc. Nephrol. 13:53-64.
22. Gengrinovitch S, Greenberg SM, Cohen T, Gitay-Goren H, Rockwell P, Maione TE, Levi BZ, Neufeld G. Platelet factor-4 inhibits the mitogenic activity of VEGF121 and VEGF165 using several concurrent mechanisms. J Biol Chem. 1995;270:15059-65.
23. Perollet C, Han ZC, Savona C, Caen JP, Bikfalvi A. Platelet factor 4 modulates fibroblast growth factor 2 (FGF-2) activity and inhibits FGF-2 dimerization. Blood. 1998;91:3289-99.
24. Gentilini G, Kirschbaum NE, Augustine JA, Aster RH, Visentin GP. Inhibition of human umbilical vein endothelial cell proliferation by the CXC chemokine, platelet factor 4 (PF4), is associated with impaired downregulation of p21(Cip1/WAF1). Blood. 1999;93:25-33.
25. Bonacchi, A., P. Romagnani, R.G. Romanelli, E. Efsen, F. Annunziato, L. Lasagni, M. Francalanci, M. Serio, G. Laffi, M. Pinzani, P. Gentilini, and F. Marra. 2001. Signal transduction by the chemokine receptor CXCR3: activation of Ras/ERK, Src, and phosphatidylinositol 3-kinase/Akt controls cell migration and proliferation in human vascular pericytes. J. Biol. Chem. 276:9945-9954.
26. Marra F. Chemokines in liver inflammation and fibrosis. Front Biosci. 2002 Sep 1;7:d1899-914.
27. Lasagni L, Francalanci M, Annunziato F, Lazzeri E, Giannini S, Cosmi L, Sagrinati C, Mazzinghi B, Orlando C, Maggi E, Marra F, Romagnani S, Serio M, Romagnani P.An alternatively spliced variant of CXCR3 mediates the inhibition of endothelial cell growth induced by IP-10, Mig, and I-TAC, and acts as functional receptor for platelet factor 4. J Exp Med. 2003 Jun 2;197(11):1537-49.
28. Arenberg, D.A., S.L. Kunkel, P.J. Polverini, S.B. Morris, M.D. Burdick, M.C. Glass, D.T. Taub, M.D. Iannettoni, R.I. Whyte, and R.M. Strieter. 1996. Interferon-gamma-inducible protein 10 (IP-10) is an angiostatic factor that inhibits human non-small cell lung cancer (NSCLC) tumorigenesis and spontaneous metastases. J. Exp. Med. 184:981-992.
29. Servillo G, Della Fazia MA, Sassone-Corsi P. Coupling cAMP signaling to transcription in the liver: pivotal role of CREB and CREM. Exp Cell Res. 2002;275:143-54
30. Torgersen KM, Vang T, Abrahamsen H, Yaqub S, Tasken K. Molecular mechanisms for protein kinase A-mediated modulation of immune function. Cell Signal. 2002;14:1-9.
Parole Chiave
CHEMOCHINE; ANGIOGENESI; LINFOCITI; TUMORE; CXCR3; PF4

Ruolo multifunzionale del recettore CXCR3-B nella fisiopatologia vascolare, nella regolazione della risposta immune e nel controllo della crescita tumorale.

Università degli Studi di Firenze
Abstract
Le chemochine CXCL9/Mig, CXCL10/IP-10 and CXCL11/I-TAC, sono importanti regolatori della chemiotassi linfocitaria, inducono proliferazione dei periciti vascolari e sono potenti fattori angiostatici che determinano inbizione della crescita tumorale. Queste molteplici attività biologiche sono state finora ritenute di pertinenza di un unico recettore accoppiato a proteine G e denominato CXCR3. La chemochina CXCL4/PF4 condivide con CXCL9, CXCL10 e CXCL11 la proprietà di indurre un potente effetto angiostatico ed antitumorale, ma il suo recettore specifico è rimasto a lungo sconosciuto. Dati molto recenti ottenuti nel nostro laboratorio (Lasagni et al. The Journal of Experimental Medicine, 2003) hanno portato all'identificazione di un nuovo recettore chemochinico derivato da uno splicing alternativo del gene del CXCR3, che è responsabile dell'attività angiostatica di CXCL9, CXCL10 e CXCL11 ed agisce da recettore per il CXCL4.
L'utilizzo del RACE e dell'analisi Northern blot, ha infatti consentito di dimostrare l'esistenza di un nuovo mRNA generato da un sito di splicing alternativo interno all'introne del gene del CXCR3. La RT-PCR quantitativa real-time e la trasfezione di una linea di cellule endoteliali microvascolari umane hanno confermato l'esistenza di un recettore precedentemente sconosciuto, denominato CXCR3-B, che media le funzioni inibitorie di CXCL9, CXCL10 e CXCL11 sulla crescita delle cellule endoteliali. Gli studi di binding e l'analisi della trasduzione del >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Mario SERIO Università degli Studi di FIRENZE
Obiettivo del Programma di Ricerca
- Quantizzazione dei livelli di mRNA di CXCR3-A, CXCR3-B, CXCL4, CXCL9, CXCL10, CXCL11 in 150 tumori polmonari a cellule non piccole e 125 diversi tumori ematologici e correlazione fra i livelli quantitativi dell'espressione dei suddetti geni e le princip

Risultati parziali attesi
Quantizzazione dei livelli di mRNA di CXCR3-A e CXCR3-B in 150 tumori polmonari e 125 diversi tumori ematologici e analisi della correlazione tra i livelli quantitativi di mRNA di CXCR3-B e CXCL4 e variabili clinico patologiche.
-Localizzazione delle cellule esprimenti l'mRNA e la proteina di CXCR3-B saranno individuate mediante ibridizzazione in situ, immunoistochimica e doppia immunoistochimica.-Preliminare caratterizzazione delle vie di segnalazione attivate da CXCR3-B in cellule ACHN e in cellule HEK-293 transfettate.
-Dati preliminari relativi alla comprensione dei meccanismi di signaling di CXCR3-B in cellule endoteliali microvascolari umane.
-Dati preliminari relativi alla caratterizzazione della trasduzione del segnale di CXCR3-B in linfociti T.Valutazione dell'espressione di CXCR3-A e di CXCR3-B su sottopopolazioni di timociti umani.
-Valutazione dell'espressione di CXCR3-A e di CXCR3-B su cellule T, B, NK e monociti circolanti.
-Valutazione dell'espressione di CXCR3-A e di CXCR3-B su cellule Th1 (Tc1) e Th2 (Tc2).
-Valutazione dell'espressione di CXCR3-B da parte di cellule CD4+CD45RA+ ottenute da sangue di cordone ombelicale-Valutazione dell'espressione dei due recettori CXCR3-A e CXCR3-B e dei ligandi CXCL10, CXCL9, CXCL11 su linee cellulari sia mielomatose che leucemiche e sulle cellule purificate da pazienti affetti da mieloma multiplo, leucemie mieloide acute (LMA) e cronica (LMC), nella leucemia linfoblastica acuta >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
Le chemochine sono una famiglia di citochine che in base alla loro struttura primaria sono classificate in quattro sottofamiglie, C, CC, CXC e CX3C (1-2). Le chemochine regolano numerose funzioni biologiche attraverso l'attivazione di specifici recettori, che appartengono al gruppo di recettori accoppiati a proteine G con sette domini transmembranari. Il gruppo di attività biologiche regolate dalla famiglia delle chemochine include il reclutamento di leucociti durante l'infiammazione, la differenziazione e lo homing linfocitario, interazioni virus-ospite, riparazione delle ferite e fibrogenesi, e la biologia del cancro (1-4). Mig/CXCL9, IP-10/CXCL10, I-TAC/CXCL11 sono chemochine CXC che inducono i loro molteplici effetti attraverso l'interazione con il loro recettore specifico CXC-chemokine receptor 3 (CXCR3), identificato per la prima volta su cellule T attivate (5). Successivamente, CXCR3 è stato indicato come marker di polarizzazione del sottotipo T helper delle cellule T verso il fenotipo Th1 ed è stato osservato che è espresso anche su cellule NK, su una considerevole frazione di linfociti CD4 e CD8 circolanti, su cellule dendritiche plasmocitoidi e mieloidi, su cellule B leucemiche e su sottopopolazioni di timociti, dove media attività chemiotattica in diverse condizioni fisiopatologiche (6-11). Tuttavia, le chemochine CXCL9, CXCL10, CXCL11 assieme ad un'altra chemochina appartenente alla loro famiglia ma rimasta a lungo orfana di recettore, CXCL4, sono anche potenti >>>