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PROGRAMMA DI RICERCA 2004

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
Classificazione geografica
Bibliografia
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Parole Chiave
RIGENERAZIONE EPATICA; FATTORI DI TRASCRIZIONE; IMMUNODEPRESSIONE TISSUTALE; FATTORI DI CRESCITA; CONFORMAZIONE DELLA CROMATINA; METILAZIONE DEL DNA; APOPTOSIS; PROTEOMICA; TRAPIANTI DI FEGATO

Studio degli eventi pre-trascrizionali, trascrizionali ed epigenetici in corso di rigenerazione ed immunodepressione indotta da danno epatico acuto e cronico in modelli animali ed umani

Università degli Studi di Bari
Abstract
Nell'ultimo decennio sono stati compiuti notevoli progressi nella comprensione dei meccanismi che regolano la rigenerazione epatica post-epatectomia o indotta dalla somministrazione di fattori di crescita (GFs) epatocitari. Questi studi hanno permesso di definire che il processo rigenerativo si realizza grazie al concorrere di 4 eventi biologici: proliferazione cellulare, modulazione dell'apoptosi contestuale, aumento dell'attività mitocondriale e depressione del sistema immune residente nel fegato proliferante. Purtuttavia, poco note sono le basi molecolari di questi eventi. Il presente progetto ha pertanto come obbiettivo la definizione dei meccanismi molecolari che intervengono nel controllo della rigenerazione epatica normale. Esso sarà perseguito attraverso lo studio complesso di modelli animali in cui verrà indotta la rigenerazione attraverso l'attivazione di stimoli endogeni (resezione parziale. PH) o esogeni (somministrazioni di fattori di crescita). Parte del progetto sarà anche condotta su un modello umano di rigenerazione epatica, quello del trapianto di fegato da donatore vivente (LRLT), in cui la rigenerazione interviene sia nel donatore che nel ricevente.
L'interconnessione fra i suddetti 4 eventi sarà valutata in animali interi non epatectomizzati trattati con fattori di crescita epatocitari (HGF, IGF-I, ALR, TGF-alfa), verificando l'esatto ruolo che ciascun GF riveste nel controllo degli stessi. Questo stesso studio verrà effettuato anche su due >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Lorenzo POLIMENO Università degli Studi di BARI
Obiettivo del Programma di Ricerca
Il presente progetto ha come obiettivo generale quello di indagare i meccanismi di controllo che intervengono nella regolazione della proliferazione cellulare post-epatectomia (in modelli animali e nell'uomo) ed in quella indotta dalla somministrazione di fattori di crescita fegato specifici (GF) (in modelli animali).
L'obbiettivo generale può essere suddiviso in 5 obiettivi specifici di seguito descritti.
Obiettivo #1: definizione delle interconnessioni molecolari che si instaurano fra gli eventi biologici associati alla proliferazione epatocellulare indotta da somministrazione di fattori di crescita epatocitari in modelli animali.
Topi non-epatectomizzati del ceppo C57BL/6 saranno trattati con i più noti fattori di crescita epatocitari come l'Augmenter of Liver Regeneration (ALR- da noi identificato) (1-3), l'Insulin Like Growth Factor II (IGF-II), l'Hepatocyte growth factor (HGF) ed il Transforming Growth Factor-alfa (TGF-alfa). A diversi tempi (0, 1, 3, 6, 12, 24, 36, 48 ore) dopo la somministrazione dei singoli GF valuteremo l'esatto ruolo di ognuno di questi fattori di crescita (e le loro interconnessioni) nella proliferazione cellulare, diminuzione dell'apoptosi, immunomodulazione ed aumento dell'attività mitocondriale. Le stesse valutazioni molecolari saranno effettuate in topi knock-out per il gene dell'IL6 (ceppo IL6 -/-) e di STAT3 (Alb-Cre/Stat3 floxed) con lo scopo di valutare le reazioni biologiche indotte dai GF in assenza dell'IL6 e di >>>

Risultati parziali attesi
Trattandosi di una ricerca che ha la sua fase durante tutto il periodo di 24 mesi non sono previste fasi intermedie e quindi non si aspettano risultati parziali

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
La rigenerazione epatica è un fenomeno biologico che si osserva nel fegato dei mammiferi e che consiste principalmente in un processo di iperplasia compensatoria governato dalla necessità di riacquisire la massa funzionale originale quando questa, per cause chirurgiche, traumatiche, virali o farmacologiche, si riduce. La maggior parte delle attuali conoscenze sulla rigenerazione epatica deriva dagli studi dell'evento proliferativo susseguente all'epatectomia parziale in ratti [4]. Dopo 5-7 giorni dall'intervento chirurgico, il fegato dell'animale recupera il suo peso originale, ricostituendo la propria massa iniziale. Gli epatociti sono i primi a replicarsi in modo sincrono (più del 90% di essi si divide), con un picco di attività mitotica a 24 ore. A questo fa seguito, il picco di replicazione delle cellule cosidette non-parenchimali e delle cellule dei dotti biliari [5]. A 72 ore dopo epatectomia parziale, nel lobulo epatico vi sono isole di parenchima avascolarizzato. Questo avviene perché gli epatociti terminano la loro proliferazione ben prima che i sinusoidi inizino a proliferare. Per riacquisire l'architettura microscopica e funzionale definitiva, le isole di parenchima epatico devono essere neovascolarizzate. Queste aree rimangono parzialmente vascolarizzate fino a 6-8 giorni dopo l'epatectomia, quando alla divisione cellulare dei sinusoidi seguono eventi di motilità/migrazione, durante i quali tali cellule infiltrano e vascolarizzano le isole parenchimali.
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