RICERCA ITALIANA     

Regolazione negativa del signalling di recettori oncogenici: implicazioni terapeutiche

Università degli Studi di Torino

Abstract

La stimolazione dei recettori di membrana da parte dei loro ligandi ne determina l'attivazione e la successiva internalizzazione e degradazione intracellulare. A seguito della scoperta che la stimolazione da parte del ligando induce una rapida internalizzazione dei recettori, che quindi procedono attraverso i compartimenti endosomiali, e' stata studiata con grande attenzione la possibilita' che il trasporto endocitico dei recettori possa avere un ruolo nei meccanismi di segnalazione. Una quantita'crescente di dati ha recentemente confermato l'ipotesi che anche i recettori che sono andati incontro ad endocitosi sono in grado di generare segnali intracellulari e che, in questo compartimento, possono attivare specifiche vie di trasduzione. Diventa pertanto di vitale importanza ottenere una migliore comprensione dei meccanismi responsabili dell'internalizzazione dei recettori e dei sistemi che ne mediano la degradazione. L'obiettivo finale di questo progetto, che comprende cinque unita', e' pertanto quello di studiare i meccanismi di controllo negativo del signaling indotto da recettori con attivita' oncogenica; cio' implica lo studio delle vie di degradazione utilizzate dai diversi recettori in seguito alla stimolazione da parte dello specifico ligando, di anticorpi, in seguito al trattamento con inibitori specifici o in presenza di mutazioni attivanti e, infine, l'interazione con modulatori negativi del segnale quali le fosfatasi tirosiniche. Mediante l'approfondita analisi di >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Silvia GIORDANO Università degli Studi di TORINO

Obiettivo del Programma di Ricerca

Questo progetto coordinato si focalizzera' su un unico tema comune, cioe' lo studio dei meccanismi che controllano la regolazione negativa di recettori oncogenici. Le cinque Unita' partecipanti si focalizzeranno sui recettori Met, Ron, Ret e Notch e sulla fosfatasi tirosinica PTPeta.
Lo scopo dello studio proposto e' quello di studiare la regolazione negativa dei diversi recettori, analizzandone i meccanismi di sorting e di degradazione utilizzati in condizioni normali e patologiche; particolare attenzione verra' rivolta allo studio dei meccanismi grazie ai quali il trattamento con anticorpi monoclonali o con inibitori specifici o l'interazione con molecole in grado di neutralizzarne la trasduzione possono modificare i meccanismi di degradazione recettoriale. L'obiettivo finale e' quello di identificare nuovi approcci terapeutici che, promuovendo il signalling negativo dei recettori, interferiscano con la loro attivazione e, quindi con il processo di trasformazione neoplastica
Mediante l'analisi approfondita e il confronto delle relazioni che intercorrono tra l'attivazione e l'inattivazione dei recettori speriamo di comporre un quadro coerente di come questi funzionino in condizioni fisiologiche e di come la loro alterata regolazione possa contribuire al processo di trasformazione. Noi ci proponiamo di raggiungere una migliore comprensione dei meccanismi generali implicati nel "signalling negativo" dei recettori oncogenici grazie alla condivisione sistematica >>>

Risultati parziali attesi

1) Aumento della conoscenza dei meccanismi che controllano l'endocitosi e la degradazione dei recettori.
2) Aumento della conoscenza delle interazioni tra fosfatasi tirosiniche e tirosina chinasi normali/mutate
3) Comprensione dei meccanismi che controllano la down-regolazione dei recettori oncogenici e analisi delle differenze con i meccanismi fisiologici.1) Comprensione del significato del ruolo della localizzazione cellulare dei recettori e dei loro controllori negativi nel processo di endocitosi e degradazione
2) Comprensione dei meccanismi che controllano la degradazione indotta da anticorpi o da inibitori dell'attivita' enzimatica nel caso di recettori normali e di quelli mutati.
3) Identificazione di substrati di PTPeta convolti nella regolazione negativa di RTKs e coinvolti nell'esecuzione di risposte biologiche diverse.
4) Produzione di colture cellulari primarie derivate da tumori umani al fine di validare i risultati ottenuti nel corso di questo progetto.

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Le cellule sono sensibili e rispondono a segnali extracellulari attraverso un dinamico sistema di trasduzione intracellulare capace di stimolarne o inibirne l'attivazione. Un efficace trasferimento del segnale dall'ambiente extracellulare a quello intracellulare è critico per uno stretto controllo della crescita e della differenziazione. Le prime componenti cellulari coinvolte nel sistema di trasduzione del segnale sono i recettori di superficie che vengono a contatto con stimoli extracellulari portati sotto forma di ligandi solubili o di membrana. Un numero crescente di malattie umane vede coinvolte mutazioni, alterata espressione dei recettori di membrana e/o delle molecole che ne regolano la funzione. Nelle neoplasie umane, i recettori ad attivita' tirosina chinasica (RTK) possono essere attivati a causa di aumentata espressione, riarrangiamenti somatici o mutazioni somatiche/germinali. Buoni esempi sono le versioni oncogeniche di Met (hepatocyte growth factor receptor), associate a diversi tipi di carcinomi (Di Renzo,1992,1994,1995; Schmidt,1999), Ret (glial derived growth factor receptor), associato a carcinomi tiroidei (Manie,2001) e Ron (macrophage stimulating protein receptor), alterato in numerosi tumori primari (Maggiora,1998; Chen,2000). L'attivazione costitutiva di RTKs puo' anche essere dovuta alla perdita del controllo negativo esercitato da fosfatasi tirosiniche quali, ad esempio, PTPeta, la cui espressione e' fortemente diminuita nelle cellule trasformate. >>>