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PROGRAMMA DI RICERCA 2004

italiano - english
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Classificazione brevettuale
Classificazione geografica
Bibliografia
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Parole Chiave
MALATTIE AUTOIMMUNI; CROMOSOMI SESSUALI; TOPI MLR; TOPI NOD; SUSCETTIBILITA'GENETICA

AUTOIMMUNITA' E CROMOSOMI SESSUALI: instabilità dei cromosomi sessuali in pazienti con malattie autoimmuni, nei loro consanguinei, in modelli animali sperimentali ed identificazione dei geni candidati del cromosoma X.

Università degli Studi di Milano
Abstract
Le malattie autoimmuni colpiscono il 5% della popolazione generale, con una maggiore prevalenza nel sesso femminile. Studi epidemiologici hanno dimostrato che fattori genetici sono cruciali per la suscettibilità all'autoimmunità. La comparsa di manifestazioni autoimmuni è in ultima analisi dipendente dall'interazione tra geni che conferiscono un rischio di malattia a diverso grado, geni protettivi e geni che regolano la vulnerabilità degli organi bersaglio e la loro espressione/accessibilità antigenica.
Il gruppo proponente ha recentemente dimostrato che donne affette da cirrosi biliare primitiva (CBP), una malattia autoimmune del fegato, presentano una frequenza di linfociti T e B circolanti con monosomia X molto più elevata rispetto ai controlli. Sulla base di questo dato, si è ipotizzato che l'instaurarsi di una progressiva aploinsufficienza di geni localizzati nel cromosoma X possa avere un ruolo nello sviluppo della CBP. E' noto infatti che il cromosoma X contiene un elevato numero di geni che svolgono un ruolo fondamentale non solo nel determinare le caratteristiche sessuali dell'individuo ma anche nel mantenimento della tolleranza immunitaria. La mancanza dei cromosomi X o la presenza di loro anomalie strutturali determinano disordini genetici, quali la sindrome di Turner o la menopausa prococe, condizioni spesso accompagnate da manifestazioni autoimmuni. Infine, è noto che la presenza di mutazioni in geni localizzati nel cromosoma X causano un ampio numero di >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Pier Luigi MERONI Università degli Studi di MILANO
Obiettivo del Programma di Ricerca
Obiettivo generale del progetto è quello di verificare se la presenza di difetti dei cromosomi sessuali sia legata ad un'aumentata suscettibilità a malattie autoimmuni sistemiche ed organo-specifiche.

La ricerca sarà suddivisa in due fasi i cui obiettivi specifici saranno:
Fase 1 (primo anno)
(1) Confermare, sulla base dei dati preliminari ottenuti, l'associazione tra instabilità dei cromosomi sessuali e la presenza di malattie autoimmuni sistemiche ed organo-specifiche.
(2) Confermare le medesime alterazioni in ceppi di topi che sviluppano spontaneamente malattie autoimmuni: topi MLR lpr/lpr come modello di malattia autoimmune sistemica e topi NOD come modello di diabete autoimmune.
Fase 2 (secondo anno)
(3) Valutare la prevalenza di instabilità dei cromosomi sessuali nei consanguinei dei pazienti affetti da malattie autoimmuni ed arruolati nella prima fase dello studio.
(4) Identificare le regioni del cromosoma X che contengono geni coinvolti nello sviluppo delle malattie autoimmuni.

RISULTATI ATTESI
1. Dimostrare l'associazione tra instabilità dei cromosomi sessuali e suscettibilità a malattie autoimmuni.
2. Verificare a livello sperimentale tale associazione e documentarne un suo possibile ruolo causativo nella comparsa delle manifestazioni autoimmuni.
3. Identificare regioni del cromosoma X contenenti geni candidati

Risultati parziali attesi
(1) Valutazione dell'instabilità dei cromosomi sessuali in pazienti affetti da differenti malattie autoimmuni sistemiche ed organo-specifiche. Questi risultati confermerebbero i dati preliminarmente ottenuti in pazienti affetti da CBP.
(2) Valutazione dell'instabilità dei cromosomi sessuali in ceppi murini che sviluppano spontaneamente malattie autoimmuni sistemiche (topi MLR lpr/lpr) od organo-specifiche (topi NOD). Questi dati consentiranno di supportare a livello sperimentale i risultati ottenuti nell'uomo e permetteranno di validare un'eventuale rapporto causa/effetto tra le anormalità dei cromosomi sessuali e la comparsa di autoimmunità.(1) La dimostrazione di un'aumentata instabilità dei cromosomi sessuali in consanguinei di pazienti affetti da malattie autoimmuni differenti consentirà di suffragare ulteriormente l'ipotesi di lavoro relativa ad un loro coinvolgimento nella suscettibilità genetica a manifestazioni autoimmuni.
(2) Identificazione delle regioni del cromosoma X contenenti geni coinvolti nello sviluppo delle malattie autoimmuni.

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
Le malattie autoimmuni colpiscono circa il 5% della popolazione in Nord America ed Europa (1, 2). Studi epidemiologici hanno dimostrato che fattori genetici sono cruciali per la suscettibilità all'autoimmunità. E' nota infatti l'esistenza di un clustering famigliare per le malattie autoimmuni ed il grado di concordanza dell'espressione per malattia è più elevata in gemelli monozigoti che in gemelli dizigoti. Alcune malattie autoimmuni, quali la sindrome linfoproliferativa autoimmune e la sindrome endocrinopatologica polighiandolare autoimmune con candidiasi e displasia ectodermica (APECED), sono dovute a mutazioni di un singolo gene. Tuttavia, la maggior parte delle malattie autoimmuni sono considerate multigeniche; con più geni che conferiscono un rischio di suscettibilità a differente grado e con geni protettivi. La predisposizione a malattie autoimmuni dipende in ultima analisi dalla combinazione tra questi geni e quelli che controllano la vulnerabilità degli organi bersaglio e l'accessibilità degli antigeni negli organi stessi (2).
L'osservazione clinica che diverse malattie autoimmuni spesso coesistono all'interno di una stessa famiglia suggerisce inoltre che alcuni difetti genetici possano predisporre i pazienti allo sviluppo di più di una malattia autoimmune (2).
Il gruppo proponente ha recentemente dimostrato come donne affette da cirrosi biliare primitiva (un disordine autoimmune del fegato - CBP) presentino una frequenza di linfociti T e B >>>