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INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2004

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
  • CHEMISTRY; METALLURGY
    • BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
      • MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES OR MICRO-ORGANISMS (immunoassay G01N33/53); COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
      • MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
Classificazione geografica
Bibliografia
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Parole Chiave
DISTROFIE MUSCOLARI; DISTROFIE DEI CINGOLI; PROTEINE DI MEMBRANA; DISTROFINA; CAVEOLINA; ACQUAPORINA; SARCOGLICANI; PROTEASOMA; MICROARRAY

Genomica funzionale e modulazione dell'espressione delle proteine di membrana nelle miopatie primitive

Università degli Studi di Genova
Abstract
Le distrofie muscolari rappresentano un vasto ed eterogeneo gruppo di patologie ereditarie che interessano principalmente il muscolo scheletrico. La maggior parte delle proteine codificate da geni responsabili per le distrofie muscolari sono proteine strutturali localizzate a livello della membrana.
Il principale obiettivo di questo progetto è l'approfondimento della conoscenza dei meccanismi che portano alla degenerazione muscolare nelle distrofie muscolari primitive dovute ad alterazioni delle proteine di membrana, partendo dall'ipotesi di lavoro che le distrofie muscolari possono essere raggruppate nell'ambito d'alcune principali categorie e che un limitato numero di vie metaboliche comuni possa essere significativo per il normale sviluppo e funzione muscolare.
Inoltre, il progetto in questione è rivolto alla comprensione dei meccanismi genetici e genomici coinvolti nella patogenesi delle distrofie muscolari primitive, con particolare riferimento a quelle dei cingoli (LGMD). Infatti, persino quando il difetto molecolare primitivo è stato identificato, i meccanismi della progressione della malattia, così come la correlazione genotipo-fenotipo, non sono sempre chiariti. Nostro obiettivo è quello di riconoscere ulteriori prodotti genici che possano essere rilevanti per la funzione muscolare, prevedendo un'analisi molecolare approfondita nei pazienti con LGMD attraverso una scansione comparativa mutazionale (CMS). Proponiamo inoltre di studiare l'espressione >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Carlo MINETTI Università degli Studi di GENOVA
Obiettivo del Programma di Ricerca
Le distrofie muscolari rappresentano un gruppo eterogeneo di malattie ereditarie che interessano specificamente il muscolo scheletrico. La maggior parte delle proteine codificate da geni responsabili per le distrofie muscolari sono proteine strutturali localizzate a livello della membrana. Tali osservazioni suggeriscono che le distrofie muscolari possono essere raggruppate, indipendentemente dal difetto proteico primitivo, nell'ambito di alcune categorie principali e si riferiscono ad un prevalente, sebbene non esclusivo, meccanismo patogenetico, rappresentato dalla perdita dell'integrità della membrana muscolare quale aspetto comune conducente ad un processo degenerativo delle fibre muscolari tipico della maggior parte di tali forme.
Il principale obiettivo di questo progetto è quello di approfondire le conoscenze relative ai meccanismi determinanti il processo degenerativo muscolare nelle distrofie muscolari primitive dovute ad alterazione delle proteine di membrana, partendo dall'ipotesi di lavoro che un limitato numero di "vie" patogenetiche molecolari comuni possano essere importanti per lo sviluppo e la funzione del muscolo normale.
Inoltre, questo progetto è volto alla comprensione dei meccanismi genetici e genomici coinvolti nella patogenesi delle miopatie primitive ed in particolare delle LGMD. Infatti, anche nei casi in cui il difetto molecolare primitivo di tali forme sia stato riconosciuto, i meccanismi alla base della progressione della malattia e >>>

Risultati parziali attesi
I risultati attesi relativi alla prima fase sono già stati sintetizzati nel progetto sperimentale e corrispondono ai risultati ottenuti dall'esperimento in corso da parte di ogni singola unità. I risultati attesi dell'Unità 1 sono quelli di acquisire nuove conoscenze sull'interazione tra AQP4 e proteine sarcolemmali, incluso il complesso DAPs. I risultati attesi per l'Unità 2 sono quelli di riconoscere l'espressione della ceveolina-3 e le sue interazioni con altre proteine di membrana, in particolare la disferlina, nel muscolo patologico umano e nei modelli animali transgenici. I risultati attesi per l'Unità 3 sono quelli di eseguire uno screening di library di muscolo scheletrico ed identificare mutazioni nei geni candidati attraverso analisi molecolari accurate su campioni di DNA ottenuti da pazienti con distrofie muscolari. I risultati attesi per l'Unità 4 sono quelli di ottenere un'analisi ampia di profili di pazienti DMD e BMD con controlli di pari età ed identificare geni abnormemente espressi nei diversi stadi della DMD e in pazienti BMD lievi o asintomatici. I risultati attesi per l'Unità 5 sono quelli di caratterizzare funzionalmente i topi transgenici HSA-FRG1, attraverso l'analisi dei livelli di espressione di mRNA, profilo proteico e identificazione proteica.I risultati attesi nella seconda fase sono già stati delineati nel piano sperimentale e consentiranno di concludere gli esperimenti proposti dalle singole unità operative. I risulatati attesi dal progetto >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
Le distrofie muscolari sono un gruppo ampio ed eterogeneo di malattie ereditarie che interessano specificamente i muscoli scheletrici. Negli ultimi anni, l'identificazione genetica ha rivelato una eterogeneità ed una variabilità fenotipica maggiore di quanto atteso, determinando una notevole modificazione della classificazione originale delle distrofie muscolari.
Alla fine degli anni '80 è stato clonato il gene responsabile della più comune malattia muscolare dell'infanzia, la distrofia muscolare di Duchenne (DMD) ed è stata identificata la distrofina, proteina di membrana, di notevoli dimensioni, espressa a livello muscolare e cerebrale, localizzata sulla superficie interna del sarcolemma (Hofmann, 1987). Negli anni successivi, il gruppo del Dr. Campbell ha scoperto il complesso distrofina-glicoproteine (DGC) (Ervasti, 1991; Campbell, 1995).
La maggior parte dei dati genetici recenti sulle distrofie muscolari, sebbene confermi il ruolo fondamentale del complesso delle proteine associate alla distrofina, sembra suggerire anche alcuni differenti meccanismi (Toniolo e Minetti, 1999). In particolare, devono essere chiariti il ruolo di proteine di membrana, quali la caveolina-3 e l'acquaporina-4, nei processi degenerativi muscolari e le loro interazioni con altre proteine di membrana quali il betadistroglicano e la disferlina. Inoltre, deve essere chiarito il ruolo di eventuali nuovi geni nelle distrofie muscolari ed il profilo di espressione genica nel muscolo >>>