RICERCA ITALIANA     

Identificazione di nuovi bersagli farmacologici per il controllo di patologie infiammatorie e autoimmuni

Università degli Studi di Brescia

Abstract

Questo progetto mira a promuovere le conoscenze sulle basi patogenetiche del processo infiammatorio e a individuare nuovi potenziali bersagli terapeutici per il controllo di questa risposta biologica. Per raggiungere questi obiettivi il progetto pone le sue basi sull'interazione di sette gruppi, ognuno dotato di conoscenze specifiche in settori diversi ma complementari; tutti caratterizzati da una riconosciuta competenza e autorevolezza a livello internazionale nel campo dell'immunopatologia della risposta infiammatoria. Il progetto si articola in sottoprogetti che mirano ad approfondire specifici aspetti molecolari e biologici di base con il fine di porli in stretta correlazione con situazioni cliniche. Saranno oggetto di questo studio citochine chemiotattiche e infiammatorie, molecole di adesione, enzimi responsabili della biosintesi dei prostanoidi e secondi messaggeri coinvolti nell'attivazione dei fagociti mononucleati, delle cellule NK, delle cellule dendritiche e delle cellule endoteliali. Le cellule dendritiche, con la loro peculiare abilità di innescare l'immunità specifica costituiranno un'area di interesse trasversale per molte delle unità operative. Un particolare interesse verrà rivolto alle cellule dendritiche plasmacitoidi, recentemente riconosciute come le principali cellule responsabili della produzione di interferone di tipo I nell'ambito di patologie autoimmuni quali il Lupus Eritematoso Sistemico. Questo progetto è animato da una forte tensione che mira >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Silvano SOZZANI Università degli Studi di BRESCIA

Obiettivo del Programma di Ricerca

Questo programma di ricerca è la continuazione di un progetto precedentemente finanziato che ha permesso di creare una rete collaborativa tra gruppi che hanno una consolidata esperienza sui molteplici aspetti della fisiopatologia del processo infiammatorio. Il presente progetto si pone due obiettivi principali. Il primo, quello di contribuire in modo significativo a migliorare le attuali conoscenze sulla fisiopatologia dei processi infiammatori. Il secondo consiste invece nell'identificare nuovi possibili bersagli terapeutici per il controllo della risposta infiammatoria e immunitaria. Per perseguire questi obiettivi, è stata delineata una strategia basata sullo studio di patologie di tipo infiammatorio (sarcoidosi, fibrosi polmonari), autoimmune (Lupus Eritematoso Sistemico), immunitario (rigetto di allo trapianto di polmone). Il programma di ricerca si modella sulle attuali conoscenze dei meccanismi molecolari patogenetici dell'infiammazione, i quali definiscono questa risposta come uno spettro complesso di eventi distinti, ma intimamente coordinati. Il programma coinvolge sette Unità Operative (UO) che negli anni passati si sono distinte a livello internazionale per lo studio di specifici aspetti della biologia e della patologia della risposta infiammatoria. La presenza di UO che si collocano in ambito clinico servirà a garantire che le conoscenze sviluppate dai gruppi più strettamente di base possano essere interpretate e indirizzate verso obiettivi di chiara rilevanza >>>

Risultati parziali attesi

In generale, ci si attende che i risultati di questo progetto permettano di ottenere nuove informazioni sui meccanismi patogenetici alla base dello sviluppo delle malattie infiammatorie e autoimmuni. Ci si aspetta che questa indagine porti anche all'identificazione di nuovi markers dell'infiammazione che possano rappresentare il presupposto sperimentale di nuove strategie farmacologiche mirate a inibire o controllare un eccessiva attivazione della risposta infiammatoria. Sulla base dei progetti dettagliati nei vari modelli B si possono riassumere schematicamente i seguenti risultati attesi:

UO #1
- Caratterizzazione delle chemiochine prodotte in diverse patologie polmonari (infiammatorie, allergiche, autoimmuni, rigetto di allotrapianto) e correlazione con il tipo di risposta immunologica Th1 (alveolite/granuloma) o Th2 (fibrosi)
- Identificazione del possibile ruolo attivatorio di sPLA2 su cellule del BAL ottenute durante le varie fasi della malattia interstiziale polmonare
- Caratterizzazione dell'espressione di ChemR23 e di HCR in patologie infiammatorie polmonari
- Caratterizzazione dell'espressione di RAGE in pazienti con alveolite, granulomi e in corso di fibrosi polmonare

UO #2
- Identificazione quantitativa e fenotipica delle cellule dendritiche plasmacitoidi in biopsie da pazienti affetti da LES
- Identificazione quantitativa e fenotipica delle cellule dendritiche plasmacitoidi in biopsie da >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Questo progetto trae le proprie basi dalle recenti scoperte che hanno evidenziato come il processo infiammatorio sia alla base della patogenesi di molte malattie sia di origine strettamente infiammatoria/immunitaria che di natura diversa. Le principali cause di questo fenomeno sono da ricercarsi nel danno tissutale associato al reclutamento e all'attivazione leucocitiria ad opera di citochine e mediatori lipidici prodotti al sito infiammatorio. Le citochine pro infiammatorie, quali IL-1 e TNF, rappresentano segnali importanti che innescano la cascata delle citochine infiammatorie e determinano la produzione delle chemochine e dei mediatori dell'infiammazione. La produzione locale di mediatori lipidici quali il PAF (platelet activating factor) e le fosfolipasi A2 (PLA2) e l'attivazione delle molecole di adesione, presenti sia sui leucociti che sull'endotelio, rappresentano importanti circuiti di amplificazione dell'attivazione leucocitaria. (1).

Nel corso degli anni passati, le UO che appartengono a questo progetto, hanno fornito contributi di rilievo scientifico internazionale a vari aspetti della fisiopatologia della risposta infiammatoria. Alcuni di questi risultati sono stati ottenuti nell'ambito dello scorso "Progetto COFIN". Infatti, i gruppi di questa rete collaborativa hanno prodotto nel biennio 2002-2003 ottanta lavori scientifici pubblicati su riviste internazionali, che includono Nature Medicine, J. Exp. Medicine, Proceeding of National Academy of >>>