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INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2004

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
  • HUMAN NECESSITIES
    • AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
      • ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
      • PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES (bringing into special physical form A61J [N: mechanical aspects]; chemical aspects of, or use of materials for deodorisation of air, for disinfection or sterilisation, or for bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; compounds per se C01, C07, C08, C12N; soap compositions C11D; micro-organisms per se C12N) [C0203]
Classificazione geografica
Bibliografia
Artuc M. et al. 2002; J Invest Dermatol. 118, 391-395.
Asokananthan N. et al., 2002; J. Immunol. 168, 3577-3585
Belham C.M. et al., 1999 ; Biochem.J. 320, 939-946.
Bohm SK. et al. 1996; Biochem. J. 314, 1009-1016.
Boyce DE. et al. 2001; Br J Plast Surg. 54, 511-516.
Chambers RC. et al. 1998; Biochem. J. 333, 121-127
Chow J.M. et al. 2000; Br.J.Pharmacol. 131, 1584-1591.
Cicala C. et al. 2002; Br.J.Pharmacol. 165, 14-20.
Cicala C. et al.1999; Circulation 99, 2590-2597.
Cicala C. et al., 2003; Cardiovasc. Res 60, 431-437.
Cirino G. et al. 1996; J.Exp.Med. 183, 821-827.
Cirino G. et al. 2000; Trends in Pharmacol.Sci. 21, 170-172.
Cocks TM. et al. 1999; Nature 398, 156-160.
Corvera CU. et al. 1997; J. Clin. Invest. 100, 1383-1393.
Cunningham MA. et al. 2000; J. Exp. Med. 191, 455-462.
D’Andrea M.R. et al . 1998 ; J.Hist.and Cytoch. 46,157-164.
D’Andrea MR. et al. 1998; J. Histochem. Cytochem. 46, 157-164.
Derian CK. et al. 1997; Cell Growth Diff. 8, 743-749.
Dery O., et al. Am.J.Physiol. 1998; 274,C1429-C1452
Duhamel-Clerin E. et al.1997; Arterioscler. Thromb.Vasc.Biol. 17, 1931-1938.
Fiorucci S. et al. 2004 Hepathology 39, 365-75
Friedman SL. 1993; N Engl J Med 328,1828–35.
Friedman, SL. 2000; J Biol Chem 275, 2247-2250.
Frungieri MB. et al. 2002; PNAS. 99, 15072-15077.
Grone A. 2002; Vet Immunol Immunopathol. 88, 1-12.
Gruber BL. et al. 1997; J. Immunol. 158,2310-2317.
Hou L. et al. 1998; Immunology 94, 356-362.
Ishihara H. et al. 1997; Nature 386, 502-506.
Kawabata A. et al. 2000; Br. J. Pharmacol. 129, 1808-1814.
Kotani I. et al. 1995; Thromb. Res. 77, 493–504.
Langer F. et al. 1999; Br. J. Haematol. 105, 542-550.
Lasky J. et al., 1998, Am.J.Physiol. 275, L365-L371
Luger TA. 2002; J Dermatol Sci 30, 87-93.
MacFarlane SR. et al. 2001; Pharmacol. Rev. 53, 245-282.
Marra et al., 1998; Hepatology 27, 462-471.
Milia AF et al. 2002; Circ Res. 91, 346-52.
Molino M. et al. 1997; J.Biol.Chem 272, 4043-4049.
Nagai A. et al., 1992 ; Am.Rev.Respir.Dis. 145, 651-656.
Naldini A et al. 2002; Cytokine 20:191-199.
Naldini A et al., 1998 ; J.Cell Physiol. 177, 76-84.
Naldini A. et al., 1993; Cell Immunol. 147 ; 367-377
Nelken NA. et al. 1992; J. Clin. Invest. 90: 1614-1621.
Nystedt S. et al. 1996; J. Biol. Chem. 271: 14910-14915.
Nystedt S. t al. 1994; Proc. Natl. Acad. Sci.; USA 91: 9208-9212.
Orsini M.J. et al., 1999; Am.J.Physiol. 277, L479-L488
Prodovsky I. et al. 2003; J Cell Sci. 116: 4871-4881.
Rade JJ. et al. 1996; Nat. Med. 2: 293-298.
Roberts AB. et al. 1986; Proc Natl Acad Sci USA. 83: 4167-4171.
Ruoss SJ. et al. 1991; J Clin Invest. 88: 493-499.
Santulli RJ. et al 1995; Proc Natl Acad Sci USA 92: 9151-9155.
Scott G. et al. 2001; J Invest Dermatol 117: 1412-1420.
Seeliger S. et al. 2003; FASEB J. 17: 1871-1885.
Seiberg M. et al. 2000; J Invest Dermatol. 115: 162-167.
Seiberg M. et al. 2000b; Exp. Cell Res. 254: 25-32.
Sime P.J. et al., 1998 ; Am.J.Pathol. 153, 825-832
Smith CJ. et al. 1987; J Burn Care Rehabil. 8: 126-131.
Sobey CG. et al 1999; Stroke 30: 1933-1940.
Steinhoff M. et al. 1999; Exp Dermatol 8: 282-294.
Steinhoff M. et al. 2000; Nature Med. 6: 151-158.
Swaisgood C.M. et al., 2000; Am.J.Pathol. 157, 177-187
Vergnolle N. et al. 1999; J. Immunol. 163: 5064-5069.
Vergnolle et al., 2001;
Vesey DA. et al. 2002; J Lab Clin Med. 140: 342-350.
Vu TK. et al. 1991; Cell 64: 1057-1068.
Wakita H. et al. 1997; Proc Assoc Am Phys. 109: 190-207.
Xu WF. et al. 1998; Proc. Natl. Acad. Sci., USA 95: 6642-6646.
Yin YJ. et al. 2003; FASEB J. 17:163-174.
Parole Chiave
PAR-1; PAR-2; INFIAMMAZIONE; FIBROSI; CITOCHINE

RUOLO DEI RECETTORI ATTIVATI DALLE PROTEASI (PAR)- 1 e 2 NELL'INFIAMMAZIONE ED IN PROCESSI FIBROTICI AD ESSA CORRELATI.

Università degli Studi di Napoli "Federico II"
Abstract
L'infiammazione è una risposta fisiologica dell'organismo ad uno stimolo nocivo ed è caratterizzata da una serie di eventi che comprendono vasodilatazione, formazione di edema e la diapedesi di cellule infiammatorie, dolore ed infine l'attivazione dei processi di riparazione del danno tissutale. In molte malattie quali artrite, colite cronica , asma ed alcune malattie cutanee il processo infiammatorio non è correttamente regolato, si instaura quindi una forma cronica di infiammazione e tale processo crea un danno tissutale. Questo processo si accoppia ad una alterata funzione di riparazione del tessuto con fibrosi che crea un ulteriore danno, permanente, al tessuto. Una migliore comprensione dei mediatori coinvolti in questo danno fibrotico associato all'infiammazione potrebbe permettere di evidenziare nuovi target terapeutici e di conseguenza delle terapie più mirate. Fra tutti i mediatori coinvolti nel fenomeno infiammatorio recentemente è stato evidenziato un ruolo per le proteinasi che prima erano ritenuti enzimi la cui sola funzione era l'idrolisi . Adesso è noto che i recettori attivati dalle proteinasi (PARs) sono espressi in molti tessuti e da molte cellule che sono coinvolte in molti processi fisiopatologici quali mitogenesi, infiammazione, la crescita e lo sviluppo cellulare, la fibrosi nonché in quel complesso fenomeno di disturbi a carico del sistema cardiovascolare, in particolare a carico dell'endotelio, che viene riassunto sotto il termine di >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Giuseppe CIRINO Università degli Studi di NAPOLI "Federico II"
Obiettivo del Programma di Ricerca
La famiglia dei recettori attivati dalle proteasi (PAR) è costituita dai recettori PAR-1, 2,3,4 che sono dei recettori costituiti da sette domini transmembranari. L'attivazione di questi recettori avviene attraverso l'idrolisi da parte dell'attivatore dell' N terminale con formazione di una nuova sequenza peptidica che è capace di autoattivare il recettore attraverso la formazione di un legame con la seconda ansa del recettore. PAR-1 è attivato dalla trombina mentre PAR-2 è considerato un recettore di tipo tripsinico in quanto attivato da concentrazioni nanomolari di tripsina. I PARs sono espressi da molti tessuti nonché da molti tipi di cellule e sono coinvolti nei processi infiammatori a carico del sistema cardiovascolare, della cute, del fegato e dei polmoni nonché nello sviluppo di processi fibrotici associati alle patologie che si sviluppano a carico degli organi sopraccitati.
Lo scopo di questo progetto di ricerca è di effettuare uno studio longitudinale sistematico sul ruolo di questi recettori e di utilizzare informazioni ottenute mediante studi su tessuti (biopsie) umane o cellule per guidare studi molecolari su mediatori e sulla traduzione del segnale in vitro ed in vivo. Gli studi relativi a questo progetto saranno condotti utilizzando un approccio integrato genetico e farmacologico utilizzando topi transgenici e knock out per il recettore PAR-2 e topi tight-skin (TSK) che abbiamo recentemente caratterizzato esprimere alti livelli di PARs nel polmone e >>>

Risultati parziali attesi
Dagli studi di questa prima fase ci aspettiamo di ottenere informazioni sul coinvolgimento di PAR-1 e PAR-2 nello sviluppo di fibrosi ed infiammazione. Lo scopo principale è chiarire se questi recettori siano coinvolti nello sviluppo e nel progredire della patologia (possibile sviluppo di antagonisti) o se rappresentano una risposta fisiologica alla patologia (possibile sviluppo di agonisti). Per effettuare uno studio quanto più aderente alla patologia umana i risultati ottenuti dagli studi su biopsie umane saranno utilizzati per dirigere la sperimentazione in vitro ed in vivo. In questa fase pensiamo di poter determinare un meccanismo comune di cui entrano a far parte sia PAR-1 che PAR-2 anche sulla base degli studi in vivo su animali: 1)geneticamente modificati per ciò che concerne il recettore PAR-2; 2) fibrotici (TSK); 3) diabetici (NOD/ltj).La seconda fase di questo progetto di ricerca, sulla base dei dati ottenuti nella prima fase, sarà dedicata a studi molecolari e cellulari ed in vivo tesi a definire i meccanismi molecolari attivati dai recettori PAR-1 e PAR-2. In particolare lo scopo è di confutare in vivo attraverso studi funzionali i risultati ottenuti nella prima fase e di approfondire gli aspetti meccanicistici e di traduzione del segnale attraverso l'utilizzo di cellule normali (endoteliali, fibrosblasti etc) o trasfettate. In questa fase saranno utilizzati per effettuare gli studi programmati topi transgenici o KO per il recettore PAR-2 e topi tight-skin >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
La funzione principale delle serino-proteasi è la degradazione delle proteine. Tuttavia alcune serino-proteasi, fra cui trombina, triptasi e tripsina, sono in grado di funzionare anche da molecole di segnale grazie alla loro capacità di attivare una famiglia di recettori detti appunto "Recettori Attivati dalle Proteasi" (PARs). Ad oggi sono stati descritti quattro recettori PAR (Dery et al., 1998; Vu et al., 1991; Bohm et al., 1996;Nystedt et al., 1994; Ishihara et al., 1997; Xu et al., 1998). PAR-1 e PAR-3 sono attivati dalla trombina, il PAR-4 è attivato sia dalla trombina che dalla tripsina ed infine il PAR-2 è attivato da tripsina, triptasi e dai fattori della coagulazione (Vu et al., 1991; Bohm et al., 1996;Nystedt et al., 1994; Ishihara et al., 1997; Xu et al., 1998). I PAR sono una famiglia di recettori associati alle proteine G che mostrano un meccanismo di attivazione unico: infatti questi recettori non sono stimolati da un ligando ma sono attivati enzimaticamente da una serino-proteasi mediante idrolisi della loro porzione amino (N)-terminale. La nuova porzione NH2 terminale, smascherata dalla degradazione proteolitica, agisce da ligando ed attiva il recettore stesso (MacFarlane et al., 2001). Il recettore può essere attivato anche da brevi sequenze peptidiche di sintesi modellate sulla ligando naturale conosciute come PAR-AP. In seguito alla sua attivazione, il recettore va incontro ad un cambiamento conformazionale che ne permette l'interazione con le proteine >>>