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PROGRAMMA DI RICERCA 2004

italiano - english
Unità di Ricerca
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Classificazione geografica
Bibliografia
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Parole Chiave
RECETTORI TOLL-LIKE; IMMUNITA' INNATA; MACROFAGI; LINFOCITI T GAMMA/DELTA; CELLULE NATURAL KILLER; RISPOSTE CONTRO I PATOGENI; TRASDUZIONE DEL SEGNALE; CITOCHINE; CHEMIOCHINE

Analisi della capacita' dei Toll-like receptors (TLR) di modulare le funzioni effettrici e regolatorie delle cellule dell'immunita' innata

Università degli Studi di Roma "La Sapienza"
Abstract
Le diverse popolazioni dell'immunita' innata partecipano in maniera coordinata alla fase precoce della risposta contro i patogeni. Principali componenti della risposta naturale sono i monocito-macrofagi e le popolazioni linfocitarie delle cellule Natural Killer (NK) e dei linfociti T gamma/delta. Oltre a svolgere una funzione antimicrobica diretta, e contribuire cosi' alla limitazione della diffusione del patogeno nelle fasi iniziali dell'infezione, essi sono anche in grado, attraverso la rapida secrezione di citochine e chemiochine, e in seguito a una vasta gamma di interazioni cellulari, di modificare l'ambiente del sito infiammatorio, e di indurre l'attivazione ed il reclutamento di altre popolazioni a valle. Molteplici circuiti immunoregolatori vengono infatti attivati nelle fasi precoci d'infezione, ed hanno il risultato di indurre, potenziare e sostenere l'attivazione coordinata delle diverse popolazioni della risposta innata, e di dettare l'ambiente citochinico responsabile dell'istruzione della risposta adattativa.
La famiglia dei TLR, recettori identificati recentemente, capaci di riconoscere profili molecolari microbici altamente conservati (denominati PAMP, componenti molecolari dei patogeni), assume un ruolo particolarmente rilevante nel mediare l'interazione delle popolazioni dell'immunita' innata con i costituenti molecolari dei patogeni. Le funzioni scatenate dai TLR, attraverso vie di segnalazione non ancora completamente chiarite, portano alla rapida >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Gabriella PALMIERI Universita' degli Studi di ROMA
Obiettivo del Programma di Ricerca
Le diverse cellule dell'immunita' naturale (che includono macrofagi, cellule dendritiche, linfociti T gamma/delta e cellule Natural Killer (NK)) svolgono un ruolo essenziale nella risposta innata alle infezioni e nell'istruzione e polarizzazione della risposta adattativa. La loro capacita' di provocare l'uccisione del patogeno e/o della cellula infettata e' determinante per limitare la diffusione dell'infezione; la loro attivita' immunoregolatoria si basa sulla rapida produzione di citochine e chemiochine, che inducono l'attivazione ed il reclutamento al sito infiammatorio di altre popolazioni cellulari, e su interazioni cellula-cellula, mediate da recettori di membrana a funzione diversa (attivatoria, costimolatoria, inibitoria). Le funzioni delle popolazioni dell'immunita' innata sono regolate finemente dall'interazione con i costituenti molecolari dei patogeni. In quest'ambito, la famiglia dei recettori di tipo Toll (Toll-like receptors, TLR), recentemente identificati, assume un ruolo centrale, perche' permette il riconoscimento di profili molecolari microbici altamente conservati (denominati PAMP, componenti molecolari dei patogeni), e determina l'attivazione funzionale, la differenziazione e la sopravvivenza cellulare. In particolare, TLR3 e TLR9, a localizzazione intracellulare, sono in grado di riconoscere rispettivamente l'RNA a doppia elica (dsRNA) e oligodeossinucleotidi ricchi in sequenze CpG non metilate (CpG ODN). Per la loro capacita' di attivare potentemente >>>

Risultati parziali attesi
I risultati attesi alla fine della prima fase di questo progetto di ricerca consistono nella:
- comprensione dei meccanismi che regolano l'espressione e la modulazione di TLR3 e TLR9 sulle cellule dell'immunita' innata;
- caratterizzazione degli effetti dei ligandi di TLR3 e TLR9 sull'attivazione, le funzioni e la differenziazione di macrofagi, cellule NK e linfociti gamma/delta;
- identificazione delle principali vie di trasduzione del segnale iniziate da TLR3 e TLR9 in diverse cellule dell'immunita' innata.I risultati attesi alla fine della seconda fase di questo progetto di ricerca consistono nella:
- valutazione del ruolo di ligandi di TLR3 e TLR9 nel modificare, direttamente e indirettamente, le interazioni e la regolazione funzionale delle diverse popolazioni dell'immunita' innata;
- identificazione degli eventi di segnalazione TLR-mediati coinvolti nella biogenesi e maturazione del fagolisosoma macrofagico, e nelle attivita' funzionali delle cellule NK;
- definizione del ruolo dell'ambiente cellulare nella capacita' segnalatoria di TLR3 e TLR9;
- identificazione del ruolo di ligandi per TLR nel modulare la sopravvivenza delle cellule NK.

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
Alla fase precoce della risposta contro i patogeni, partecipano in maniera coordinata le diverse popolazioni dell'immunita' innata. I monocito-macrofagi e le popolazioni linfocitarie delle cellule Natural Killer (NK) e dei linfociti T gamma/delta sono importanti effettori della resistenza naturale contro le infezioni da parte di molti patogeni intracellulari. Sebbene inizialmente caratterizzate per la funzione antimicrobica diretta, queste popolazioni cellulari sono anche in grado, attraverso la rapida secrezione di citochine e chemiochine, di modificare l'ambiente del sito infiammatorio, e di indurre l'attivazione ed il reclutamento di altre popolazioni a valle, contribuendo cosi' all'istruzione della risposta adattativa.
I macrofagi residenti nei tessuti, e i monociti che vengono rapidamente reclutati nel sito infiammatorio, rappresentano un sistema precoce di rilevamento delle infezioni, funzionando sia da sentinella, che da prima linea di difesa contro i patogeni. Oltre a effettuare l'uccisione intracellulare di una varieta' di patogeni, sono in grado di produrre una vastissima gamma di mediatori biologici, fra i quali citochine e chemiochine, che portano al reclutamento e all'attivazione coordinata di altre cellule deputate all'eliminazione dell'infezione (1); essi inoltre partecipano all'istruzione e alla polarizzazione della risposta adattativa per la loro capacita' di presentare l'antigene ai linfociti T. Le funzioni effettrici anti-microbiche dei macrofagi >>>