Vai al contenuto| Home page|

   Ti trovi in: HOME »Programmi, progetti e risultati »I progetti »PRIN - Programmi di ricerca di Rilevante Interesse Nazionale»Programma di ricerca
INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2004

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
Classificazione geografica
Bibliografia
MacLaughlin DT, Donahoe PK. Sex determination and differentiation. N Engl J Med 350;4:367-378;2004.
Parker KL, Schimmer BP, Schedl A. Gene essential for early events in gonadal development. Cell Mol Life Sci 55:831-8;1999.
Aaronson IA. The investigation and management of the infant with ambiguous genitalia: a surgeon’s prospective. Curr Probl Pediatr 31:168-94;2001.
Di Cerbo A, Biason-Lauber A, Savino M, et al. Combined 17alpha-hydroxylase/17,20-lyase deficiency caused by Phe93Cys mutation in the CYP17 gene. J Clin Endocrinol Metab 87:898-905;2002.
Imperato-McGinley J, Zhu YS. Androgens and male physiology: the sindrome of 5alpha-reductase-2 deficiency. Mol Cell Endocrinol 198:52-9;2002.
Boehmer AL, Brinkmann AO, Sandkuijl LA, Halley DJ, Niermeijer MF, Andersson S, at al. 17Beta-hydroxysteroid dehydrogenase-3 deficiency: diagnosis, phenotypic variability, population genetics, and worldwide distribution of ancient and de novo mutations. J Clin Endocrinol Metab. 84:4713-21;1999.
Ahmed SF, Hughes IA. The genetics of male undermasculinization. Clin Endocrinol 56:1-18;2002.
Speiser PW, White PC. Congenital adrenal hyperplasia. N Engl J Med. 349:776-788; 2003.
Miller WL. Genetics, diagnosis, and management of 21-hydroxilase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 78(2):241-246;1994.
Joint LWPES/ESPE CAH Working Group (Writing Committee: Clayton PE, Miller WL, Oberfield SE, Ritzin EM, Sippel WG, Speiser PW). Consensus statement on 21-hydroxylase deficiency from The Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and The European Society for Pediatric Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab 87:4048-4053;2002.
Russo G, Paesano P, Taccagni G, Del Maschio A, Chiumello G. Ovarian adrenal-like tissue in congenital adrenal hyperplasia. N Engl J Med 339:853-54;1998.
Creighton SM, Minto CL, Steele SJ. Objective cosmetic and anatomical outcomes at adolescence of feminising surgery for ambiguous genitalia done in childhood. Lancet 358:124-125;2001.
Minto CL, Liao L, Woodhouse CRJ, Ransley PG, Creighton SM. The effect of clitoral surgery on sexual outcome in individuals who have intersex conditions with ambiguous genitalia: a cross-sectional study. Lancet 361:1252-1257;2003.
Money J, Ehrhardt. Man and woman, boy and girl. The differentiation and dismorphism of gender identity from conception to maturity. Baltimore, J. Hopkins Univ. Press. 1972.
Bregani P, Russo G, Gargantini L, Sgaramella P, Barbato A, Sada A, Chiumello G. L’identità e l’orientamento sessuale in soggetti femminili affetti da sindrome adrenogenitale. In Simonelli C, Petruccelli F, Vizzari V (a cura di) “Sessualità e terzo millennio” Milano F Angeli;1998.
Servin A, Nordenstrom A, Larsson A, Bohlin G. Prenatal androgens and gender-typed behavior: a study of girls with mild and severe forms of congenital adrenal hyperplasia. Devel Psych 39(3):440-450;2003.
Berenbaum SA, Duck SC, Bryk K. Behavioral effects of prenatal versus postnatal androgen excess in children with 21-hydroxylase-deficient congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 85(2):737-733;2000.
Herman RA, Measday MA, Wallen K. Sex differences in interest in infants in juvenile rhesus monkeys: relationship to prenatal androgen. Horm and Behav 43:573-583;2003.
Nordenstrom A, Servin A, Bohlin G, Larsson A, Wedell A. Sex-typed toy play behavior correlates with the degree of prenatal androgen exposure assessed by CYP21 genotype in girls with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 87(11):5119-5124;2002.
Berenbaum SA, Bailey JM. Effects on gender identity of prenatal androgens and genital appearance: evidence of girls with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 88(3):1102-1106;2003.
Meyer-Bahalburg HFL, Gruen RS, New MI, Bell JJ, Morishima A, Shimshi M, Bueno Y, Vargas I, Baker SW. Gender change from female to male in classical congenital adrenal hyperplasia. Horm and Behav 30:319-332;1996.
Stikkelbroeck NMML, Hermus ARMM, Braat DDM, Otten BJ. Fertility in women with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Obstet and Gynecol Surv 58(4):275-284; 2003.
Zucker KJ, Bradley SJ, Oliver G, Blake J, Fleming S, Hood J. Psychosexual development of women with congenital adrenal hyperplasia. Horm and Behav 30:300-318;1996.
Wisniewski AB, Migeon CJ, Meyer-Bahlburg HF, Gearhart JP, Berkovitz GD, Brown TR, et al. Complete androgen insensitivity syndrome: long-term medical, surgical, and psychosexual outcome. J Clin Endocronol Metab 85:2664-9;2000.
Migeon CJ, Wisniewski AB, Gearhart JP, Rock JA, Brown TR, Casella SJ, et al. Ambiguous genitalia with perineoscrotal hypospadia in 46,XY individuals: long-term medical, surgical and psychosexual outcome. Pediatrics 110:31;2002.
Migeon CJ, Wisniewski AB, Brown TR, Rock JA, Meyer-Bahlburg HF, Money J, et al. 46 XY intersex individual: phenotypic and etiologic classification, knowledge of condition and satisfaction with knowledge in adulthood. Pediatrics 110:32;2002.
New MI. Inborn errors of adrenal steroidogenesis. Mol Cell Endocrinol. 2003 Dec 15; 211 (1-2): 75-83.
Canning DA. Ambiguous genitalia with perineoscrotal hypospadias in 46,XY individuals: long term medical, surgical, and psychosexual outcome. J Urol.2003 Apr; 169(4):1605-6.
Modan-Moses D, Litmanovitch T, Rienstein S, Meyerovitch J, Goldman B, Aviram-Goldring A. True hermaphroditism with ambiguous genitalia due to a complicated mosaic karyotype:clinical features, cytogenetic findings, and literature review. Am J Med Genet.2003 Jan 30;116A(3):300-3. Review.
Brinkmann AO. Molecular basis of androgen insensitivity. Mol Cell Endocrinol. 2001 Jun 20;179(1-2):105-9. Review.
Bardoni B, Zanaria E, Guioli S, Floridia G, Worley K C, Tonini G, Ferrante E, Chiumello G, Mccabe E, Fraccaro M, Zuffardi O, Camerino Targhetti G,1994. A dosage sensitive locus at chromosome Xp21 is involved in male to female sex reversal. Nat Genet 7:497-501.
Bishop CE, Whitworth DJ, Qin Y, Agoulnik IU, Harrison WR, Behringer RR, Overbeek PA. 2000. A transgenic insertion upstream of sox9 is associated with dominant XX sex reversal in the mouse. Nat Genet 26:490-494.
Bitgood MJ, Shen L, McMahon AP. 1996. Sertoli cell signaling by Desert hedgehog regulates the male germline. Curr Biol. 6:298-304.
Capel B. 2000. The battle of the sexes. Mech Dev. 92:89-103.
Eicher EM, Washburn LL, Schork NJ, Lee BK, Shown EP, Xu X, Dredge RD, Pringle MJ, Page DC.1996. Sex-determining genes on mouse autosomes identified by linkage analysis of C57BL/6J-YPOS sex reversal. Nat Genet. 14:206-209.
Jordan BK, Jain M, Natarajan S, Frasier SD, Vilain E 2002. Familial mutation in the testis-detrmining gene SRY shared by an XY female and her normal father. J Clin Endocrinol Metab. 87: 3428-3432.
Meeks JJ, Wieiss J, Jameson JL.2003. Dax1 is required for testis determination. Nat.Genet.34:32-33.
Sinclair AH, Berta P, Palmer MS, Hawkins JR, Griffiths BL, Smith MJ, Foster JW, Frischauf AM, Lovell-Badge R, Goodfellow PN. 1990. A gene from the human sex-determinig region encodes a protein with homology to a conserved DNA-binding motif. Nature 346:240-244.
Tilman C and Capel B. 2002 Cellular and molecular pathways regulating mammalian sex determination. Recent Prog Horm Res. 57:1-18.
Umehara F, Tate G, Itoh K, Yamaguchi N, Mitsuya T , Osame m 2000. A novel mutatin of desert hedgehog in a patient with 46,XY partial gonadal dysgenesis accompanied by minifascicular neuropathy. Am J Hum Genet. 67:1302-1305.
Vidal VP, Chaboissier MC, de RooiJ DG, Schedl A. 2001. Sox9 induces testis development in XX transgenic mice. Nat Genet 28:216-217.
Yao HH, Whoriskey W, Capel B. 2002. Desert Hedgehog/Patched 1 signaling specifies fetal Leydig cell fate in testis organogenesis. Genes Dev. 16.1433-1440.
Parole Chiave
DIFFERENZIAZIONE SESSUALE; INTERSESSO; SVILUPPO CLINICO; SVILUPPO PSICOSESSUALE; IDENTITA' DI GENERE; DIAGNOSI; GENETICA; INVERSIONE DEL SESSO; DIFFERENZIAZIONE DEL TESTICOLO

Sviluppo psicosessuale e dell'identità di genere dei soggetti con una condizione di intersessualità: relazione con la diagnosi, i dati clinici e genetici. Elaborazione di linee guida per la corretta gestione di tali pazienti.

Libera Università "Vita Salute S. Raffaele" - Milano
Abstract
L'assegnazione del sesso ad un neonato con genitali ambigui è una delle problematiche più difficili per l'endocrinologo pediatra. Una corretta diagnosi è la sicura base di partenza per un'adeguata assegnazione del sesso in relazione alle conoscenze delle future potenzialità funzionali e riproduttive. Tuttavia a fronte di un quadro clinico spesso simile esistono cause estremamente diverse e la diagnosi corretta non è sempre agevole, tanto che nelle varie casistiche una quota considerevole (dal 15 al 30%) di tali pazienti viene definito idiopatico. Negli ultimi decenni numerosi progressi si sono fatti circa la conoscenza della fisiopatologia e della genetica della differenziazione sessuale. Numerosi sono i geni che intervengono nel processo di differenziazione gonadica e genitale; tuttavia le conoscenze attuali permettono di definirne con precisione la funzione solo per una parte di questi.
Attualmente esistono controversie riguardo le più appropriate indicazioni di trattamento di tali pazienti. Questo è dovuto in buona parte a una mancanza di informazioni riguardanti l'outcome medico, chirurgico e psicosessuale negli adulti affetti. La difficoltà di avere tali informazioni dipende anche dalla rarità di tali patologie, tutte le cause di ambiguità genitale rientrano infatti nel campo delle malattie rare, e dalla estrema diversità della loro evoluzione clinica.
Scopo di questo progetto di ricerca (durata 2 anni,3 unità di ricerca principalmente coinvolte) è di >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Giuseppe CHIUMELLO Libera Università "Vita Salute S.Raffaele" MILANO
Obiettivo del Programma di Ricerca
Obiettivo di questo progetto di ricerca (durata 2 anni, 3 unità di ricerca principalmente coinvolte) è di valutare l'outcome medico, chirurgico, psicosessuale dei soggetti con ambiguità genitale, con uno studio multicentrico che vede coinvolti centri italiani di provata esperienza nella gestione di tali patologie, correlare tali informazioni con dati clinici e genetici, sviluppare lo studio di geni coinvolti nel processo di differenziazione sessuale al fine di poter ottenere risposte utili per lo sviluppo di linee guida per la gestione dei nuovi pazienti.
Per raggiungere tale obiettivo
Ø verrà elaborato e validato un percorso diagnostico multidisciplinare per il rapido e corretto inquadramento della patologia responsabile delle varie forme cliniche di ambiguità genitale, identificando criteri, modalità e tempi per le valutazioni clinica, ormonale, genetica.
Ø verrà elaborata una scheda informatizzata per una rapida ed uniforme raccolta dei dati.
Ø Verranno elaborati due questionari, studiati appositamente per la tipologia dei pazienti da indagare: il primo sarà rivolto ai pazienti con un'età maggiore di 18 anni e indagherà alcuni items connessi allo sviluppo psicosessuale, quali la soddisfazione con il genere, la mascolinità/femminilità, l'immagine corporea, l'identità sessuale, il ruolo sessuale, l'orientamento sessuale, le varie fasi della funzione sessuale. Il secondo sarà rivolto ai pazienti in età prepubere e riguarderà prevalentemente la >>>

Risultati parziali attesi
Elaborazione e validazione protocollo multidisciplinare per il rapido e corretto inquadramento della patologia responsabile delle varie forme cliniche di ambiguità genitale, identificando criteri, modalità e tempi per le valutazioni clinica, ormonale, genetica.
Elaborazione scheda informativa per raccolta uniforme dei dati dei neonati con ambiguità genitale.
Elaborazione e validazione questionari per l'outcome psicosessuale e l'identità di genere dei pazienti intersesso.
Ampliamento delle conoscenze sulle caratteristiche cliniche, biochimiche e genetiche dei pazienti intersesso.
Ampliamento della comprensione di alcuni meccanismi della determinazione sessuale.
Screening mutazionale di geni candidati in pazienti intersesso.
Possibile identificazione di nuove mutazioni o studio della frequenza di mutazioni già note.
Valutazione correlazioni fenotipo/genotipo.Valutazione dello sviluppo psicosessuale e dell'identità di genere dei pazienti con una condizione di intersessualità.
Relazione dello sviluppo psicosessuale e dell'identità di genere con la diagnosi, con la presentazione clinica, con la valutazione genetica, con la storia clinica, con la gestione clinica e terapeutica, con la situazione familiare.
Valutazione correlazione fenotipo/genotipo/outcome clinico e psicosessuale nelle varie forme cliniche.
Ricerca di modificatori genetici di SRY.
Identificazione di geni coinvolti nella determinazione >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
La differenziazione sessuale è un processo che coinvolge una serie di eventi molto complessi, programmati in periodi critici e determinati della vita fetale, che implicano l'interazione di fattori genetici ed ormonali finalizzati alla costituzione del dimorfismo sessuale osservato alla nascita.
Tre sono le tappe attraverso cui si svolge la differenziazione sessuale:
1. La determinazione del sesso cromosomico, stabilito al momento della fecondazione
2. La determinazione gonadica (sesso gonadico): trasformazione della gonade primitiva in testicolo o ovaio
3. La differenziazione fenotipica (sesso fenotipico) dei genitali interni e esterni in senso maschile o femminile
Prima della differenziazione sessuale testicoli e ovaie non sono distinguibili e si parla quindi di gonadi bipotenziali o indifferenti. La gonade bipotenziale origina dalla cresta urogenitale; le cellule germinali migrano dalla loro localizzazione iniziale nella parete del sacco vitellino verso la cresta genitale. Dalla gonade primitiva si differenzieranno la componente somatica del testicolo (cellule del Sertoli e cellule di Leydig) o dell'ovaio (cellule follicolari e cellule della teca). La comparsa di cellule gonadiche differenziate marca la fine dello stadio di determinazione del sesso e l'inizio della fase di differenziamento sessuale: il completamento dello sviluppo dei genitali interni ed esterni è infatti dovuto all'effetto delle sostanze ormonali secrete dalle cellule >>>