RICERCA ITALIANA     

Lo sviluppo, il significato fisiopatologico e l'evoluzione dell'ipertrofia in cardiomiopatia ipertrofica. Aspetti sperimentali e clinici.

Università degli Studi di Napoli "Federico II"

Abstract

L'eziologia della cardiomiopatia ipertrofica è nota da alcuni anni: è malattia a trasmissione dominante con penetranza incompleta dovuta a mutazioni di geni codificanti per proteine del sarcomero. L'estrema eterogeneità dei quadri morfologici e clinici, anche in presenza della stessa mutazione, indica che il fenotipo è determinato dall'interazione del genotipo con fattori ambientali, altri geni modificatori, espressione di fattori di crescita od altro; in altri termini, la patogenesi della malattia è ignota. Un'ipotesi patogenetica è che la mutazione delle proteine sarcomeriche induce un deficit contrattile a livello subcellulare, che a sua volta stimola il rilascio di fattori di crescita che determinano le alterazioni patologiche della malattia (ipertrofia dei cardiomiociti, malallineamento delle fibrocellule [disarray], fibrosi interstiziale, ipertrofia della media delle arteriole coronariche etc.), con un meccanismo analogo a quello che si attiva nell'ipertrofia secondaria a sovraccarico di pressione. Analogamente all'ipertrofia secondaria, una quota di pazienti con cardiomiopatia ipertrofica presenta un'evoluzione verso la forma dilatativa con disfunzione sistolica; i meccanismi alla base di tale transizione non sono stati finora identificati. Questo programma di ricerca intende analizzare i seguenti aspetti:

1. Lo sviluppo dell'ipertrofia.
Questa tematica sarà affrontata in tre modelli. Il primo è quello della patologia umana, in cui fattori di >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Sandro BETOCCHI Università degli Studi di NAPOLI "Federico II"

Obiettivo del Programma di Ricerca

Questo progetto rappresenta la prosecuzione di un progetto PRIN COFIN 2002 che si articolava in due obiettivi principali: 1) identificazione dei meccanismi alla base dei fattori di rischio per morte improvvisa in cardiomiopatia ipertrofica: a livello cellulare (canali ionici di membrana), tissutale (fibrosi interstiziale e disarray) e dell'interazione genotipo-fenotipo; 2) studio della patogenesi dello scompenso cardiaco in cardiomiopatia ipertrofica, sia sistolico che diastolico, e degli effetti di farmaci interferenti con il sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone sulla fibrosi interstiziale e sulla disfunzione diastolica. Il progetto, dopo poco più d'un anno, ha raggiunto interessanti risultati, che si sono concretizzati in un elevato numero di pubblicazioni su prestigiose riviste (Impact Factor totale 114.123) (1-8) e 4 capitoli d'un libro. Gli interessanti risultati preliminari ottenuti nel primo anno del programma ci hanno stimolato a proseguire nelle ricerca iniziata, ridefinendone gli obbiettivi sulla scorta delle osservazioni riportate in 2.2.
Questo progetto di ricerca si propone di studiare la genesi ed i determinanti dell'ipertrofia in cardiomiopatia ipertrofica e il loro impatto sul fenotipo. In particolare, le Unità studieranno:

1. Lo sviluppo dell'ipertrofia.
Questa tematica sarà affrontata in tre modelli. Per il primo, quello della patologia spontanea umana, i fattori di crescita e marcatori di scompenso/ipertrofia (come il >>>

Risultati parziali attesi

1. Lo sviluppo dell'ipertrofia.
Ci si aspetta di ottenere informazioni sul ruolo dei fattori di crescita su cellule isolate, nell'animale da esperimento e nell'uomo. Su miocardiociti isolati, provenienti da pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ed ipertrofia secondaria, o dal topo transgenico sovraesprimente ODC, ci si attende di conoscere il signaling intracellulare che conduce al fenotipo ipertrofico e l'influenza dell'ipertrofia sulle proprietà elettriche di membrana e sulla proteomica. Nell'animale da esperimento ci si attende di conoscere la relazione tra età, espressione di fattori di crescita ed ipertrofia, e l'interazione tra fattori di crescita e fibrosi interstiziale. Nell'uomo è verosimile che i livelli circolanti di IGF-1 e TGF-1 in cardiomiopatia ipertrofica dipendano dall'età (anche nei soggetti di controllo) e correlino con la massa ventricolare sinistra. Inoltre, ci si attende che i fattori di crescita studiati correlino con l'entità della fibrosi interstiziale.

2. La transizione verso la forma dilatativa, caratterizzata da deficit inotropo.
Non è prevedibile se esista uno o più genotipi che si associano allo scompenso cardiaco. È verosimile che, in analogia con lo scompenso cardiaco da altra eziologia, anche in cardiomiopatia ipertrofica l'evoluzione verso la forma dilatativa si associ ad attivazione della matrice extracellulare, per cui ci si attende un aumento della fibrosi interstiziale sia dallo studio con MRI >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

La cardiomiopatia ipertrofica è un'affezione del miocardio dovuta a mutazioni delle proteine sarcomeriche (contrattili, strutturali e regolatrici) (12). Mentre l'eziologia della malattia è quasi completamente elucidata, la patogenesi è in gran parte oscura e si poggia prevalentemente su ipotesi attraenti ma non dimostrate. Esperimenti su animali transgenici hanno dimostrato che l'espressione di proteine contrattili con mutazioni riscontrate in pazienti con cardiomiopatia ipertrofica è sufficiente a riprodurre quadri di ipertrofia miocardica analoghi a quelli della malattia, ma non ne spiega l'eterogeneità dei quadri morfologici e clinici, che è sua caratteristica. È necessario quindi pensare che l'interazione della mutazione causale con l'ambiente e/o con altri geni modificatori, determini l'espressione fenotipica: l'ipertrofia, infatti, è in generale espressione della capacità del cardiomiocita di adattarsi ad una aumentata richiesta funzionale o ad una ridotta capacità contrattile. L'incorporazione della proteina mutata nel sarcomero interferisce, per alcuni geni (-miosina, troponina T) con il meccanismo della contrazione e provoca una riduzione dell'inotropismo a livello sub-cellulare (13-14), per cui si è ipotizzato che l'ipocontrattilità del sarcomero induca ipertrofia attraverso iperproduzione compensatoria di fattori trofici, con un processo comune a quello che avviene, a livello d'organo, per il sovraccarico di pressione (15). A supporto di questa >>>