RICERCA ITALIANA     

Morbo di Crohn: analisi genetico molecolare di varianti geniche di suscettibilità e correlazione genotipo/fenotipo con riguardo all'espressione della fibrosi e ai processi di fibrogenesi della malattia

Università degli Studi di Milano

Abstract

La malattia di Crohn è una patologia infiammatoria cronica intestinale ad eziopatogenesi complessa sostenuta da fattori ambientali, immunitaria e genetici. Tra alterazioni genetiche rilevate quella relativa al gene NOD2/CARD15, conferisce suscettibilità ad ammalare di Crohn sembra predispone allo sviluppo di malattia ileale e di complicanza stenotica.
Gli eventi patogenetici che portano alla formazione di stenosi nel morbo di Crohn sono ancora sconosciuti e non è escluso che altri geni siano responsabili di tale complicanza.
Partendo da quanto è già noto in letteratura, il presente progetto confermerà la associazione tra le note mutazioni genetiche della malattia e le caratteristiche fenotipiche e valuterà l'eventuale esistenza di altri polimorfismi genetici associati al morbo di Crohn. In tal caso saranno definite le loro relazioni con specifiche caratteristiche fenotipiche della malattia ed in particolare con la presenza di stenosi.
Lo studio valuterà inoltre le caratteristiche istomorfologiche ed i meccanismi di fibrogenesi che predispongono all'abnorme ispessimento della parete intestinale e alla formazione di stenosi nel morbo di Crohn e la loro relazione con i polimorfismi già noti e con quelli che eventualmente dovessero emergere nel corso delle fasi dello studio.
I risultati di questo studio potranno contribuire a definire il ruolo delle mutazioni geniche nello sviluppo della malattia di Crohn fibrostenosante ed indirizzare verso il >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Gabriele BIANCHI PORRO Università degli Studi di MILANO

Obiettivo del Programma di Ricerca

Valutare la prevalenza delle varianti alleliche dei geni NOD2/CARD15, MDR1 e MUC3 nella popolazione CD e confrontarla con quella di popolazioni controllo rappresentate da pazienti affetti da colite ulcerosa e soggetti sani.
Effettuare un'analisi di polimorfismi (SNPs) dei geni che codificano alcuni mediatori dell'infiammazione e molecole di adesione coinvolte nel processo infiammatorio del morbo di Crohn.
Stabilire la presenza di linkage tra i loci di suscettibilità alle IBD nelle famiglie CD al fine di identificare nuovi possibili geni candidati, con particolare riguardo alla forma stenosante.

Verificare eventuali correlazioni fra le varianti alleliche dei geni IBD e i pattern di espressione del cluster di geni che codificano per mediatori dell'infiammazione con le varianti fenotipiche della malattia di Crohn.
In particolare, saranno valutate eventuali associazioni tra le varianti alleliche dei geni NOD2/CARD15, MDR1 e MUC3 e caratteristiche istologiche specifiche come il grado di fibrosi della parete intestinale e l'iperproliferazione della muscolare della sottomucosa a livello delle stenosi, in una serie di pazienti affetti da malattia di Crohn sottoposti ad intervento chirurgico.

Valutare i meccanismi di fibrogenesi che predispongono all'abnorme ispessimento della parete intestinale e alla formazione di stenosi nel morbo di Crohn, al fine di verificare se mutazioni o polimorfismi genetici associati a tale malattia >>>

Risultati parziali attesi

Conferma della elevata prevalenza delle varianti alleliche dei geni NOD2/CARD15 nella popolazione CD in relazione a quella delle popolazioni controllo e dei pazienti affetti da colite ulcerosa.
Esistenza di loci di suscettibilità alle IBD nelle famiglie CD ed identificazione di nuovi possibili geni candidati nei pazienti con CD fibrotenosante.
L'analisi di polimorfismi (SNPs) dei geni che codificano alcuni dei mediatori dell'infiammazione e delle molecole di adesione coinvolte nel processo infiammatorio è in grado di definire un pattern specifico di suscettibilità per lo sviluppo della malattia di Crohn.Esistenza di correlazione genotipo/fenotipo relative a varianti alleliche dei geni NOD2/CARD15, MDR1 e MUC3 o con cluster di geni che codificano per i mediatori dell'infiammazione
Specifica correlazione tra varianti geniche del gene NOD2/CARD15 e presenza di stenosi nel CD.
Identificazione di caratteristiche istomorfologiche e immunofenotipiche delle stenosi e varianti del genotipo NOD2/CARD15.Identificazione di specifici meccanismi biomolecolari di fibrogenesi che predispongono all'abnorme ispessimento della parete intestinale e alla formazione di stenosi nel morbo di Crohn, nei pazienti che presentano mutazioni o polimorfismi genetici associati a tale complicanza.

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

La patogenesi di CD è dovuta all'interazione di fattori genetici di suscettibilità, aggravanti ambientali e elementi di risposta immunitaria all'infiammazione (Shanahan et al 2002). L'implicazione dei fattori genetici nella patogenesi della malattia di Crohn è stata dimostrata tramite studi di concordanza sui gemelli mono e dizigotici. I risultati ottenuti da queste ricerche sono state in seguito validate dagli studi di aggregazione famigliare (Satsangi et al, 1996).
Nell'ultimo decennio un numero consistente di analisi genome-wide hanno permesso di determinare i possibili loci cromosomici di suscettibilità alle IBDs. Queste ricerche hanno in seguito ricevuto un consenso da parte del Consorzio Internazionale sulla Genetica delle IBDs, confermando la presenza di due loci di suscettibilità sul cromosoma 16q12 (IBD1) e sul cromosoma 12q13 (IBD2) (The IBD International Genetics Consortium., 2001). Successive analisi hanno permesso di identificare altri loci di suscettibilità a livello dei cromosomi 6p21 (IBD3), 14q, 19p, 5p, 1p, 3q, 4q e 7p (Satsangi et al., 1996, Cho et al., 1998, Taylor et al., 2001). Queste dati suggeriscono la possibile implicazione di un consistente numero di geni nella patogenesi delle malattie infiammatorie intestinali e in particolare nella malattia di CD. Nel 2001, è stato identificato che il gene di suscettibilità a livello del locus IBD1, è il gene NOD2/CARD15 (MIM *605956) (Hugot et al 2001; Ogura et al 2001). NOD2/CARD15 fa parte della >>>