RICERCA ITALIANA     

Invecchiamento cellulare e rimodellamento vascolare

Università degli Studi di Siena

Abstract

E' ormai noto che la disfunzione o senescenza delle cellule endoteliali accompagna l'insorgenza e l'evoluzione di patologie cardiovascolari (diabete, aterosceloros, ictus, ischemia ed infarto del miocardio), principale causa di morte nei paesi occidentali.
Al centro del progetto è lo studio dei determinanti molecolari che accompagnano la disfunzione endoteliale caratteristica delle patologie cardiovascolari in cui il rimodellamento vascolare perde la sua funzione di restitutio ad integrum e diventa un meccanismo di tipo degenerativo.
Tra i determinanti molecolari e cellulari delle alterazioni della parete vascolare, giocano un ruolo importante lo stress ossidativo e l'attivazione cronica di una risposta infiammatoria che coinvolge l'interazione reciproca tra fattori solubili, monociti, cellule endoteliali e cellule della muscolatura liscia. Dati recenti suggeriscono che un'alterata espressione di molecole di adesione, l'aumento nella produzione di citochine chemiotattiche e pro-infiammatorie, fattori di crescita, metalloproteasi, oltre che un'alterata proliferazione e/o morte cellulare, caratterizzano la disfunzione endoteliale e sono responsabili delle risposte compensatorie di controllo del lume e del diametro vascolare. Dall'altra parte il mantenimento della nitrossido sintetatsi endoteliale (ecNOS) pare indispensabile per consentire all' endotelio di rispondere adeguatamente a fattori emodinamici e a fattori angiogenici quali VEGF.
Lo scopo del >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Marina ZICHE Università degli Studi di SIENA

Obiettivo del Programma di Ricerca

Lo scopo del progetto e' quello di individuare nuove strategie terapeutiche di intervento per la prevenzione di patologie cardiovascolari e del processo di restenosi che e' causa frequente di complicanze ed insuccesso degli interventi di angioplastica.
Al centro del progetto e' lo studio dei determinanti molecolari che accompagnano la disfunzione endoteliale caratteristica delle patologie cardiovascolari in cui il rimodellamento vascolare perde la sua funzione di restitutio ad integrum e diventa un meccanismo di tipo degenerativo. Strategie di terapia genica con fattori angiogenici diretti a correggere, attraverso uno stimolo di rivascolarizzazione e endotelizzazione gli step del rimodellamento vascolare, hanno dato risposte non soddisfacenti anche per il persistere di condizioni determinanti la disfunzione endoteliale.
Tra i determinanti molecolari e cellulari delle alterazioni della parete vascolare, giocano un ruolo importante lo stress ossidativo e l'attivazione cronica di una risposta infiammatoria che coinvolge l'interazione reciproca tra fattori solubili, monociti, cellule endoteliali e cellule della muscolatura liscia. Dati recenti suggeriscono che un'alterata espressione di molecole di adesione, l'aumento nella produzione di citochine chemiotattiche e pro-infiammatorie, fattori di crescita, metalloproteasi, oltre che un'alterata proliferazione e/o morte cellulare, caratterizzano la disfunzione endoteliale e sono responsabili delle risposte >>>

Risultati parziali attesi

Risultati attesi:

Unita' di Siena
E' atteso che:
-la stimolazione dell'endotelio coronarico con RNS/ROS o molecole infiammatorie possa alterare la risposta pro-angiogenica di fattori di crescita, sia in termini di capacità proliferativa dell'endotelio che di invadere la matrice extracellulare o di attivare meccanismi intracellulari di sopravvivenza quali Akt, MAPKs, eNOS e COX-1 e -2. Al contrario si puo' ritenere che lo stesso trattamento possa promuovere l'attivazione delle funzioni biologiche e molecolari delle VSMC;
- il trattamento con RNS/ROS o molecole infiammatorie sia delle cellule endoteliali che delle VSMC promuova la crescita e la mobilizzazione reciproca dei due modelli cellulari, la produzione delle MMPs e TIMPs, l'attività di ERK1-2 e di NOS;
-i radicali dell'ossigeno e/o dell'azoto modificano la funzione biologica di fattori di crescita e delle proteine coinvolte nella degradazione della matrice. Da risultati preliminari appare che lo stress ossidativo modifica la biodisponibilita' di fattori angiogenici.

Unita' di Napoli
I risultati attesi riguardano:
-una correlazione diretta fra l'attivazione di PPAR-gamma e HSF-1 e indiretta fra l'espressione di hsp47, hsp72, hsp90 ed eNOS ed il danno vascolare indotto nel modello sperimentale.
-un aumento dell'espressione delle MMPs nelle carotidi danneggiate a livello dello spessore dell'intima ed un aumento dell'espressione e >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Le patologie cardiovascolari (diabete, ateroscelori, ictus, ischemia ed infarto del miocardio) rappresentano la principale cause di morte nei paesi occidentali. La maggior parte delle malattie a carico dell'apparato vascolare derivano da disfunzione delle cellule endoteliali che sono accompagnate dall'alterata espressione di molecole di adesione, dall'aumento nella produzione di citochine chemiotattiche e pro-infiammatorie, fattori di crescita, metalloproteasi, oltre che da un'alterata proliferazione e/o morte cellulare.
Attualmente, la comprensione degli eventi molecolari e cellulari alla base delle alterazioni della parete vascolare ha portato a considerare queste alterazioni come risultato di uno stato infiammatorio cronico che coinvolge l'interazione reciproca tra fattori solubili, monociti, cellule endoteliali (EC) e cellule della muscolatura liscia (VSMC) (Collin et al., 2001).
Condizioni patologiche del sistema cardiovascolare sono invariabilmente associate con la disfunzione o senescenza endoteliale (Csiszar et al., 2002, Taddei et al., 2000). La senescenza dell'endotelio vascolare altera varie funzioni fra le quali la più importante è la sua capacità di formare un monostrato completo e anche nuovi vasi (fenomeno noto come angiogenesi) (Rivard et al., 1999). Il meccanismo che sottende l'alterata angiogenesi è la ridotta capacità da parte delle cellule endoteliali di produrre ossido nitrico (NO), un fattore cruciale nell'iniziare il rimodellamento >>>