RICERCA ITALIANA     

Carcinoma gastrico e infezione da Helicobacter pylori: importanza del genotipo, delle attività enzimatiche e del proteoma batterici e di fattori ospite-correlati, quali il polimorfismo genetico delle citochine infiammatorie e dei perossisomi e l'espressione di oncogeni, geni oncosoppressori e molecole d'adesione.

Università degli Studi di Siena

Abstract

Il carcinoma gastrico (CG) è una comune causa di morte per cancro. Il principale fattore di rischio di CG è l'infezione da H.pylori (HP) che ospitano geni di virulenza, come cagA, cagE, virb10, virb11, etc. Alcuni geni stimolano la secrezione di citochine infiammatorie da parte della mucosa gastrica (MG). La proteina CagA viene iniettata nelle cellule epiteliali colonizzate, fosforilata e trasformata in un fattore di crescita incontrollata delle cellule gastriche. Il processo di cancerogenesi HP-correlata potrebbe anche essere collegata alla produzione d'enzimi batterici quali la fosfolipasi, che modifica i fosfolipidi della mucosa gastrica, con innesco di un processo infiammatorio capace di contribuire allo sviluppo di un CG. L'ospite ha un ruolo altrettanto importante nella genesi tumorale. Il CG è più frequente nei pazienti con particolari aplotipi dei geni delle citochine infiammatorie interleuchina-1beta (IL-1b), IL-RA, IL-6 e tumor necrosis factor-alfa (TNF-a), che, in seguito all'infezione da HP, determinano la produzione d'elevati livelli di citochine che inibiscono la secrezione acida gastrica. L'ipocloridria è un fattore predisponente lo sviluppo d'atrofia della MG. Noi ci proponiamo di poter meglio calcolare il rischio di sviluppare un CG attraverso: a) la determinazione della la prevalenza dei geni cagA (e dei relativi sottotipi), cagE, virb10, vacA s1/m1, iceA1 e babA2 in ceppi di HP isolati da pazienti con CG e controlli; b) la misurazione della quantità di >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Natale FIGURA Università degli Studi di SIENA

Obiettivo del Programma di Ricerca

Obbiettivo
Lo scopo finale del nostro progetto è di poter calcolare, con la maggior accuratezza possibile, il rischio di sviluppare un carcinoma gastrico che corre un individuo infettato da H. pylori (HP). Ci proponiamo di raggiungere questa meta attraverso il conseguimento degli obiettivi sotto-elencati:
1. Determinare la prevalenza dell'infezione da HP nella popolazione asintomatica (donatori di sangue) e nella popolazione dispeptica (che normalmente oscilla tra il 20% e il 30% della popolazione generale). A tale scopo, esamineremo migliaia d'individui con una metodica ELISA. L'incidenza del CG è più elevata dov'è più intensa la presenza dell'infezione da HP.
2. Verificare la prevalenza dell'infezione da HP CagA positivo nella popolazione asintomatica e in pazienti con vari disordini gastroduodenali: gastrite cronica, ulcera peptica, carcinoma gastrico (GC) e linfoma B non-Hodgkin, tramite una metodica ELISA allo scopo di valutare la circolazione, in una popolazione omogenea, ossia composta da individui viventi nella stessa area geografica, di ceppi caratterizzati da un elevato potenziale infiammatorio.
3. Determinare quali sono i fattori di virulenza, come geni di patogenicità e produzione di fosfolipasi, dei ceppi di HP colonizzanti la mucosa gastrica (MG) di pazienti con CG e di pazienti con altra patologia. Tali fattori determinano un'aumentata risposta infiammatoria dell'ospite e innescano, nelle cellule eucariotiche colonizzate, una >>>

Risultati parziali attesi

Alla fine della prima fase, noi avremo realizzato i seguenti obiettivi:
1. Determinazione dell'entità del rischio corso dalla popolazione generale, infettata da H. pylori (HP), di sviluppare le più comuni malattie gastroduodenali, gastrite cronica, ulcera peptica, gastrite atrofica, carcinoma gastrico (CG). In particolare, il rischio dovrebbe essere aumentato negli individui sieropositivi per CagA, una proteina altamente immunogena espressa dai ceppi dotati d'elevato potenziale infiammatorio. Esistono già numerosi studi al riguardo, ma in nessuno di essi, tutte le possibili manifestazioni cliniche dell'infezione sono state considerate nel loro insieme. Questa è una limitazione, perché la circolazione di H. pylori nelle diverse comunità varia ampiamente e risente di fattori socio-economici che sono differenti da luogo a luogo. La prevalenza d'infezione da ceppi CagA-positivi oscilla anch'essa notevolmente nelle diverse aree geografiche. I dati ottenuti in una determinata popolazione studiata non possono, quindi, essere applicati "tout course" agli individui d'ogni razza e nazione. Con questo progetto, per la prima volta, avremo un'istantanea dei disordini gastroduodenali associati ad infezione da H. pylori, in generale, e da ceppi CagA-positivi, in particolare, che si attaglia fedelmente alla popolazione studiata.
2. Conoscenza del potenziale carcinogenetico eventualmente posseduto dai ceppi di HP che veicolano uno o più dei geni esaminati, sia geni dell'isola >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Il carcinoma gastrico (CG) è la seconda causa di morte per cancro in tutto il mondo(1,2). Lo sviluppo di un CG è determinato da predisposizione genetica, fattori ambientali e da una gastrite cronica (GC) H. pylori(HP)-correlata (1, 3-5). I ceppi associati al CG esprimono una citotossina detta VacA, e una proteina associata alla citotossina detta CagA (6,7). Esistono diversi tipi allelici di vacA (6). Ceppi vacA s1/m1 sono associati significativamente con ulcera peptica e CG(6, 7). Il gene cagA risiede in un'inserzione cromosomica chiamata cag, con altri geni coinvolti nella virulenza(8). Recentemente, è stato osservato che ceppi con un determinato tipo allelico cagA si isolava con maggior frequenza da pazienti con CG (9,10). La proteina CagA può essere trasferita nella cellula eucariotica colonizzata in vitro, e, dopo essere stata fosforilata, può mediare alcune modifiche del citoscheletro che portano alla formazione di un piedistallo (11). La fosforilazione della tirosina di cui è ricca CagA è cruciale per innescare nella cellula ospite una cascata d'eventi che mimano risposte simili a quelle indotte da fattori di crescita (12). La fosforilazione della tirosina di CagA viene effettuata da due chinasi della famiglia delle chinasi Src, che è fortemente implicata nello sviluppo, crescita, progressione e metastasi di un gran numero di carcinomi umani (12). Alcuni ricercatori hanno visto che, oltre a cagA, altri geni cag, come cagE e virb10, e alcuni sottotipi strutturali di >>>