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INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2004

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
  • CHEMISTRY; METALLURGY
    • BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
      • MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES OR MICRO-ORGANISMS (immunoassay G01N33/53); COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
      • MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
Classificazione geografica
Bibliografia
1) S. J. H. van Deventer. Taming the mucosal immune response in Crohn’s disease. Best Practice Research Clinical Gastroenterology 2002; 16: 1035-1043
2) Vasiliauskas E. Recent advances in the diagnosis and classification of inflammatory bowel disease. Curr Gastroenterol Rep 2003;5:493-500
3) Pallone F., Del Vecchio Blanco G., Vavassori P., Monteleone I. et al. Genetic and Pathogenetic insights into Inflammatory Bowel Disease. Current Gastroenterology Reports 2003; 5: 487-492
4) Tamboli C.P., Neut C., Desreumaux P., Colombel J.F.. Dysbiosis in inflammatory bowel disease. Gut 2004; 53: 1-4
5) Balfour Sartor R. Targeting Enteric Bacteria in Treatment of Inflammatory Bowel Diseases: Why, How, and When. Curr Opin Gastroenterol 2003;19: 358-365
6) Monteleone I, Vavassori P, Biancone L, Monteleone G, and Pallone F Immunoregulation in the gut: success and failures in human disease.
Gut, May 2002; 50: 60 - 64.
7) Abreu M.T., Arnold E.T., Thomas L.S. et al. TLR4 and MD-2 expression is regulated by immune-mediated signals in human intestinal epithelial cells. J Biol Chem 2002; 277:20431-20437
8) Barton G.M., Medzhitov R.. Toll-like receptors and their ligands. Curr Top Microbiol Immunol 2002;270:81-92
9) Girardin S.E., Hugot J-P., Sansonetti P.J.. Lessons from Nod2 studies: towards a link between Crohn’s disease and bacterial sensing. Trends in Immunology 2003; 24:652-658
10) Rosenstiel P., Fantini M., Brautigam K., Kühbacher T. et al. TNF-alfa d IFN-gamma Regulate the Expression of the NOD2 (CARD15) Gene in human intestinal epithelial cells. Gastroenterology 2003; 124:1001-1009
11) Hugot J.P., Chamaillard M., Zouali H., Lesage S. et al. Association of NOD2 leucine rich repeat variants with susceptibility to Crohn’s disease. Nature 2002; 411:599-603
12) Cunliffe RN, Mahida YR. Expression and regulation of antimicrobial peptides in the gastrointestinal tract. J Leukoc Biol 2004;75:49-58
13)Wehkamp J, Fellermann K, Herrlinger K R, Baxmann S, Schmidt K, Schwind B, et al. Human beta-defensin 2 but not beta-defensin 1 is expressed preferentially in colonoic mucosa of inflammatory bowel disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002;14:745-52
14)Fellermann K, Wehkamp J, Klaus R, Herrlinger KR, Stange E. Crohn’s disease: a defensin deficiency syndrome ? European J Gastroenterol Hepatol 2003;15:627-34
15)Islam D, Bandholtz L, Nilsson J, Wigzell H, Christensson B, Agerberth B, Gudmundsson G. Downregulation of bactericidal peptides in enteric infections: a novel immune escape mechanism with bacterial DNA as a potential regulator. Nat Med 2001;7:180-5
16) Lillard JW, Boyaka PN, Chertov O, Oppenheim JJ, McGhee JR Mechanisms for induction of acquired host immunity by neotrophil peptide defensins. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:651-6
17) Maloy KJ, Powrie F. Regulatory T cells in the control of immune pathology. Nat Immunol. 2001; 2:816-822.
18) Toms C, Powrie F. Control of intestinal inflammation by regulatory T cells. Microbes Infect. 2001;3: 929-935.
19) Chen W, Jin W, Hardegen N, Lei KJ, Li L, Marinos N, McGrady G, Wahl SM. Conversion of peripheral CD4+CD25- naive T cells to CD4+CD25+ regulatory T cells by TGF-beta induction of transcription factor Foxp3. J Exp Med 2003;198:1875-1886
20) Walker MR, Kasprowicz DJ, Gersuk VH, Benard A, Van Landeghen M, Buckner JH, Ziegler SF. Induction of FoxP3 and acquisition of T regulatory activity by stimulated human CD4+CD25- T cells.
J Clin Invest 2003;112:1437-1443.
21) Ramsdell F. Foxp3 and natural regulatory T cells: key to a cell lineage? Immunity. 2003 19:165-168.
22) Ardavin C, Martinez G, Martin P et al. Origin and differentiation of dendritic cells. Trends in Immunol 2001;22:691
23) Banchereau J, Briere F, Caux C et al. Immunobiology of Dendritic cells. Ann Rev Immunol 2000;18:767.
24) Vuckovic S, Florin TH, Khalil D, Zhang MF, Patel K, Hamilton I, Hart DN. CD40 and CD86 upregulation with divergent CMRF44 expression on blood dendritic cells in inflammatory bowel diseases. Am J Gastroenterol. 2001; 96:2946.
25) Ardavin C, Martinez DH, Martin P, et al. Origin and differentiation of dendritic cells. Trends Immunol 2001; 22:691.
26)Stagg AJ, Hart AL, Knight SC, and Kamm MA. The dendritic cell: its role in intestinal inflammation and relationship with gut bacteria. Gut, Oct 2003; 52: 1522 - 1529.
27) Hearing SD, Norman M, Probert CS, et al., Predicting therapeutic outcome in severe ulcerative colitis by measuring in vitro steroid sensitivity of proliferating peripheral blood lymphocytes. Gut 45: 382-8, 1999
28) Faubion WA, Jr., Loftus EV, Jr., Harmsen WS, et al., The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population-based study.
Parole Chiave
MALATTIE INFIAMMATORIE INTESTINALI; IMMUNOLOGIA DELLA MUCOSA INTESTINALE; TOLLERANZA IMMUNOLOGICA; MICROFLORA INTESTINALE; CELLULE DENDRITICHE; CELLULE REGOLATORIE; IMMUNITÀ INNATA; DEFENSINE; FARMACOGENOMICA

MALATTIE INFIAMMATORIE INTESTINALI DEL BAMBINO: STUDIO DELLA ESPRESSIONE DI GENI IN RAPPORTO ALLA IMMUNITA' INNATA, ALLA IMMUNITA' RITARDATA E ALLA RISPOSTA ALLA TERAPIA IMMUNOMODULANTE.

Università degli Studi di Roma "La Sapienza"
Abstract
Evidenze sperimentali indicano che le malattie infiammatorie intestinali (IBD), che comprendono la malattia di Crohn (MC) e la colite ulcerosa (CU) sono il risultato dell'interazione di tre fattori: predisposizione genetica, stimoli ambientali (rappresentati essenzialmente dalla microflora intestinale) e sistema immune della mucosa intestinale. Quest'ultimo possiede una forma di "tolleranza" vero l'ambiente endoluminale. Lo sviluppo di una IBD dipende dalla rottura di questo equilibrio immunologico per cui in soggetti geneticamente predisposti si sviluppa un processo infiammatorio cronico con attivazione continua dell'immunità mucosale ritardata. La predisposizione genetica può riguardare un difetto dell'immunità mucosale innata, un'esasperata attivazione dell'immunità ritardata ("adattativa") con perdita di tolleranza verso antigeni batterici endoluminali, un'insufficienza dei processi di riparazione e guarigione della mucosa. Anche il tipo di risposta immune ed il profilo delle citochine generate sono sotto il controllo genetico, determinando le caratteristiche del processo infiammatorio.
Scopo dello studio è valutare in pazienti pediatrici con IBD e in modelli sperimentali di infiammazione intestinale l'espressione e il ruolo dei geni che modulano sia l'immunità mucosale intestinale innata che quella ritardata. In particolare, saranno studiati recettori mucosali che riconoscono pattern molecolari associati a batteri della flora enterica, l'espressione di peptidi >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Salvatore CUCCHIARA Universita' degli Studi di ROMA
Obiettivo del Programma di Ricerca
Le Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali (IBD, da "Inflammatory Bowel Disease")includono la malattia di Crohn (MC) e la colite ulcerosa (CU), due patologie infiammatorie intestinali, recidivanti, con caratteristiche morfologiche, immunologiche e cliniche differenti, gravate da un'alta morbilità e da una scadente qualità della vita. La loro gestione diagnostica e terapeutica rappresenta una sfida importante per i pediatri ed i gastroenterologi pediatri. Dati epidemiologici recenti nei paesi dell'Europa occidentale indicano un'incidenza compresa tra 6.2 e 8.6 per 100.000/anno nei soggetti di età compresa tra 0 e 18 anni.
Il tratto distintivo delle IBD è la presenza di infiammazione all'interfaccia tra il mondo esterno - il lume intestinale - e quello che, dal punto di vista immunologico, viene considerato "self", cioè la mucosa intestinale: questa infiammazione sembra essere il risultato di interazioni incontrollate tra cellule immunitarie intestinali e microorganismi. Sia la ricerca clinica che quella di base indicano che le IBD sono il risultato dell'interazione di tre fattori: la predisposizione genetica, gli stimoli ambientali e il sistema immune della mucosa intestinale. Gli stimoli ambientali includono la microflora commensale e i fattori che alterano sia la flora batterica endoluminale che la funzione della barriera mucosale. Il sistema immune della mucosa è in grado di sentire e interpretare il microambiente locale e di non reagire alla flora commensale >>>

Risultati parziali attesi
1) I risultati attesi indicano che specie batteriche specifiche (adese alla mucosa intestinale)sono responsabili dell'inizio dell'infiammazione nella MC: viene posta una relazione tra batteri isolati da aree mucosali infiammate e variabili quali espressione epiteliale di NOD2, polimorfismi di NOD2/CARD15 e livelli di espressione epiteliale di NF-kB.
2) ci si attende una ridotta espressione di cellule T FOXP3 nella mucosa di pazienti IBD; inoltre è caratterizzata la differenziazione delle cellule T regolatorie nel GALT e la natura degli stimoli che inducono lo sviluppo di cellule FOXP3 a livello mucosale
3) caratterizzazione del fenotipo e dei segni funzionali di cellule dendritiche isolate dal GALT in modelli di colite sperimentale
4) caratterizzazione del genotipo di alfa e beta defensine e della loro espressione in mucosa intestinale di bambini con IBD
5) è stabilita una relazione tra risposta/resistenza al trattamento con analisi farmacodinamica e farmacocinetica; caratterizzare i meccanismi coinvolti nella resistenza ai corticosteroidi.1) ci si attende che l'efficacia della terapia con anti-TNFalpha sia accompagnata da ridotta espressione epiteliale di NOD2 e NF-kB in bambini con MC
2) ci si attende che i probiotici siano uno stimolo significativo per indurre sviluppo e/o aumentare la funzionalità di cellule T regolatorie
3) caratterizzazione dei segni fenotipici e funzionali di cellule dendritiche in modelli umani
4 >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
Le Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali (IBD da "Inflammatory Bowel Disease") sono disordini ricorrenti dell'intestino, che comprendono la Malattia di Crohn (MC) e la Colite Ulcerosa (CU). Sono patologie disabilitanti per molti pazienti, e gravano sul Sistema Sanitario. Nonostante l'eziologia poco chiara, sembra evidente che le IBD sono il risultato dell'interazione di tre fattori: predisposizione dell'ospite, microflora intestinale e immunità mucosale (1). Il sistema immune della mucosa è deputato a percepire e interpretare il microambiente locale, evitando di reagire alla flora commensale ("tolleranza"), mantenendo la capacità di rispondere ai patogeni (2). Negli individui predisposti, le IBD si sviluppano a causa di una rottura dell'equilibrio che controlla le risposte immuni mucosali ai batteri enterici. La predisposizione alla malattia, il tipo di risposta immune ed il profilo delle citochine generate sono sotto controllo genetico e determinano le caratteristiche del processo infiammatorio (3). Significativo è il concetto che i fattori che maggiormente contribuiscono alle IBD sono i geni che mediano le cascate dei segnali implicati nella risposta infiammatoria a batteri enterici (4). Infatti, difetti genetici ottenuti a vari livelli dell'intestino con l'ingegneria genetica, inclusi la funzione di barriera epiteliale, la regolazione immunitaria e la funzione neuronale, sono stati associati ad IBD in modelli sperimentali animali (5).
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