RICERCA ITALIANA     

Modulazione neuronale dei meccanismi endocrini, paracrini, autocrini e meccanici di controllo del metabolismo osseo

Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia

Abstract

Il presente programma di ricerca comprende un'articolata serie di indagini prevalentemente incentrata sulle modalità con cui il Sistema Nervoso Autonomo interviene nella regolazione del metabolismo osseo, in particolare nei processi di modellamento e di rimodellamento dell'osso. In altre parole si intende valutare se e in quale misura tale sistema interferisce con i classici agenti meccanici e non-meccanici che sino a pochi anni fa erano ritenuti gli unici attivatori e modulatori dei processi di deposizione e di riassorbimento dell'osso. Come dettagliatamente riportato nella descrizione dei programmi di ricerca (paragrafo 2.4 di questo Modello A) e nel Modello B di ciascuna Unità, le nostre indagini riguarderanno in particolare: (a) l'analisi della distribuzione delle fibre nervose e dei loro terminali (in particolare sulle cellule della linea osteogenica), a partire dai centri di ossificazione e via via fino alla formazione dell'osso adulto compatto e spugnoso; (b) il ruolo svolto da alcuni neurotrasmettitori, in particolare dei sistemi peptidergico, adrenergico e serotoninergico sul metabolismo osseo e sulla traduzione dei segnali meccanici; (c) l'identificazione in colture primarie di osteoblasti umani di diversi recettori per neurotrasmettitori e per peptidi; (d) la valutazione della densità minerale e del metabolismo osseo in pazienti affetti da mielomeningocele; (e) l'effetto di una terapia prolungata con farmaci bloccanti il sistema adrenergico sul metabolismo >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Gastone MAROTTI Università degli Studi di MODENA e REGGIO EMILIA

Obiettivo del Programma di Ricerca

L'obiettivo del presente programma di ricerca è soprattutto incentrato nel tentativo di stabilire come, e in quale misura, il sistema nervoso autonomo interagisce con il sistema endocrino e i fattori meccanici nel regolare e modulare il metabolismo delle cellule ossee, particolarmente di quelle appartenenti alla linea osteogenica (cellule stromali, osteoblasti, cellule di rivestimento, osteociti). I contributi forniti dalle indagini svolte dalle Unità di Ricerca di Modena (Dipartimento di Anatomia e Istologia), di Milano (Dipartimento di Farmacologia, Chemioterapia e Tossicologia Medica, nel quale è ora inserito come collaboratore esterno il gruppo del Dott. Rubinacci dell'Unità Metabolica dell'Osso dell'Istituto Scientifico H.S. Raffaele, Milano) costituiscono la conseguente base di partenza del presente programma di ricerca. Con I precedenti Cofinanziamenti MIUR, ottenuti negli anni 1997, 1999 e 2001, avevamo infatti dimostrato che: (a) le cellule del sistema osteogenico formano una rete citoplasmatica (sincizio funzionale) in grado di percepire e trasmettere segnali non solo mediante diffusione nei liquidi organici (volume transmission,VT) di sostanze solubili (ormoni, citochine), ma anche per contatto lungo i loro prolungamenti, in modo similneuronale (wiring transmission, WT) (Marotti et al. Bone 19, 151S. 1996; Marotti. It. J. Anat. Embryol. 101, 25-79, 1996; J. Musculoskel. Neuron. Interact. 1: 133-136, 2000); (b) gli osteociti, sottoposti ex vivo a carico meccanico >>>

Risultati parziali attesi

Si prevede di riuscire a fornire un contributo significativo sulla comprensione dei meccanismi con cui il Sistema Nervoso Autonomo interviene nella regolazione/modulazione del metabolismo osseo assieme ai ben noti fattori ormonali e meccanici. In particolare dall'Unità di Milano (Dipartimento di Farmacologia, Chemioterapia e Tossicologia Medica) si prevedono risultati relativi: (1) al ruolo svolto dai sistemi peptidergico e adrenergico-serotoninergico nella traduzione meccanica e (2) sulla presenza di recettori per neurotrasmettitori e per peptidi su osteoblasti umani in coltura. L'Unità di Padova (Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche) dovrebbe riuscire a valutare l'effetto di malattie neurologiche congenite e della terapia prolungata con farmaci bloccanti il sistema adrenergico sul metabolismo minerale e scheletrico. L'Unità di Modena (Dipartimento di Anatomia e Istologia) dovrebbe riuscire a definire sotto l'aspetto sia morfologico che immunoistochimico l'entità, distribuzione e tipo delle fibre nervose nell'osso; l'Unità di Modena fornirà inoltre i risultati degli esami istomorfometrici degli esperimenti effettuati nelle altre Unità, in particolare in quella di Milano.

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Secondo la classica veduta, i processi di modellamento e rimodellamento osseo dipenderebbero esclusivamente da una complessa interazione tra fattori endocrini, paracrini, autocrini e deformazioni meccaniche. Tuttavia, i risultati di recenti ricerche hanno fatto ipotizzare l'esistenza di una interconnessione tra il sistema nervoso e l'osso. Tale ipotesi è suffragata dal riscontro nelle cellule ossee di recettori per neurotrasmettitori e peptidi, classicamente associati al sistema nervoso, i quali potrebbero modulare l'adattamento strutturale dell'osso sia a variazioni del carico meccanico (omeostasi scheletrica) sia a richieste metaboliche (omeostasi minerale).
È ormai risaputo che differenziazione, proliferazione e attività delle cellule ossee sono regolate da fattori sistemici (ormoni), locali (citochine, fattori di crescita) e di derivazione neuronale (peptidergici e classici neurotrasmettitori) (1). In anni recenti è stato anche dimostrato che nella regolazione del metabolismo osseo entra in gioco anche il Sistema Nervoso Centrale mediante un relay ipotalamico (2). È emerso, infatti che topi knockout per il gene della leptina o del suo recettore sono obesi e nonostante siano anche ipogonadici e con ipercortisolismo, condizioni queste ultime predisponenti alla perdita ossea, presentano una massa ossea aumentata. L'aumentata massa ossea non è dovuta all'aumento del carico per obesità ma alla mancanza di risposta all'attività leptinica, dal momento che la >>>