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INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2004

italiano - english
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
  • CHEMISTRY; METALLURGY
    • BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
      • MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES OR MICRO-ORGANISMS (immunoassay G01N33/53); COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
      • MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
Classificazione geografica
Bibliografia
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30) Babaya N, Ikegami H, Fujisawa T, Nojima K, Itoi-Babaya M, Inoue K, Nakura J, Abe M, Yamamoto M, Jin JJ, Wu Z, Miki T, Fukuda M, Ogihara T. Association of I27L polymorphism of hepatocyte nuclear factor-1alpha gene with high-density lipoprotein cholesterol level. J Clin Endocr Metab 2003; 88: 2548-2551.
Parole Chiave
ACIDI BILIARI; SINDROME METABOLICA; RECETTORI NUCLEARI; ATEROSCLEROSI; INSULINO-RESISTENZA; COLESTEROLO 7ALFA-IDROSSILASI; IPERLIPEMIA; SINTESI DI LIPOPROTEINE; STEROLO 27-IDROSSILASI

SINDROME METABOLICA E METABOLISMO DEGLI ACIDI BILIARI: INTERAZIONI FISIOPATOLOGICHE E IDENTIFICAZIONE DI BERSAGLI MOLECOLARI PER NUOVI APPROCCI TERAPEUTICI

Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia
Abstract
Le malattie cardiovascolari, di cui l'aterosclerosi rappresenta il substrato anatomico, costituiscono la principale causa di mortalità e morbilità nel mondo occidentale.
Fra i fattori di rischio cardiovascolare le malattie del metabolismo giocano un ruolo di primo piano. Queste sono frequentemente inserite in un contesto di alterazioni metaboliche, cardiovascolari ed ematologiche, che include la presenza di iperlipemia (ipertrigliceridemia, bassi livelli di colesterolo-HDL, alterazioni delle LDL), sovrappeso o obesità, intolleranza glucidica o diabete mellito di tipo 2, ipertensione arteriosa, iperuricemia, alterazioni della coagulazione e steatosi epatica, caratterizzato come "sindrome metabolica".
La presenza di questa sindrome, che verosimilmente riconosce come elemento patogenetico centrale una condizione di insulino-resistenza, comporta un aumento del rischio cardiovascolare, tale da meritare un interesse, clinico e sperimentale, di assoluto rilievo.
I rapporti fra metabolismo degli acidi biliari e le alterazioni metaboliche presenti della sindrome metabolica non sono chiari. Evidenze in diversi modelli, sperimentali e umani, suggeriscono che vi siano interrelazioni rilevanti fra la regolazione della sintesi di acidi biliari (e dell'espressione dell'enzima limitante della via metabolica classica, la colesterolo 7alfa-idrossilasi), e l'espressione di prodotti genici coinvolti nel metabolismo lipidico-lipoproteico e in alcune vie metaboliche regolate >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Nicola CARULLI Università degli Studi di MODENA e REGGIO EMILIA
Obiettivo del Programma di Ricerca
Obiettivo generale di questo progetto sarà chiarire i rapporti fra il metabolismo degli acidi biliari e alcune importanti alterazioni metaboliche, in particolare a carico del metabolismo lipidico e lipoproteico, che caratterizzano la sindrome da insulino-resistenza.
Questo obiettivo si articolerà in una serie di programmi specifici, che utilizzeranno in modo integrato diversi modelli sperimentali.

a) Analisi dell'interazione degli acidi biliari con i recettori nucleari, e delle inerenti conseguenze metaboliche, in cellule in coltura.
Tale indagine sarà effettuata in colture di cellule di derivazione epatica (cellule HepG2) e extraepatica stabilmente transfettate con vari vettori di espressione e consentirà di analizzare la capacità di differenti acidi biliari di interagire con il recettore PPARalfa, una molecola coinvolta nella regolazione del metabolismo lipidico e lipoproteico, in rapporto all'azione mediata dai recettori FXR e M-BAR.

b) Studio degli effetti degli acidi biliari sul tessuto adiposo e sul metabolismo lipidico e glucidico, nell'animale.
Tale indagine utilizzerà come modello sperimentale topi obesi (ob/ob) sottoposti a dieta arricchita di acidi biliari differenti, in cui saranno determinate le modificazioni sul peso corporeo, sulla massa di tessuto adiposo e sull'espressione di geni interessati nel metabolismo lipidico e glucidico, a livello di fegato, tessuto adiposo e muscolo scheletrico.

c >>>

Risultati parziali attesi
1) Studi su sistemi cellulari in vitro.
Da questa prima fase ci attendiamo di ottenere risultati preliminari sull'interazione degli acidi biliari con i recettori nucleari in cellule di derivazione epatocitaria, e sulle conseguenze metaboliche di tali interazioni.

2) Studi in modello animale.
Nella I fase, saranno studiati gli effetti della dieta con acido colico su peso corporeo, massa di tessuto adiposo, e sarà eseguita l'analisi genechip. Da questa prima fase ci si aspetta di identificare geni regolati da acidi biliari nel fegato, tessuto adiposo e muscolo scheletrico, che sono critici nel controllo del metabolismo glucidico e lipidico e quindi anche nell'obesita', diabete di tipo 2 e sindrome X. Questi risultati saranno fondamentali per la II fase nella quale i geni identificati nell'analisi genechip saranno validati con real time PCR da tessuti animali e anche da campioni bioptici da pazienti.

3) Studi nell'uomo.
Prevediamo in questa fase la raccolta di parte della casistica prevista per gli studi in vivo, per gli studi su tessuto epatico, nonché l'analisi di una prima serie di polimorfismi genetici (come illustrato in dettaglio nell'attività delle singole fasi). I risultati preliminari relativi ad alcuni polimorfismi genetici potranno anche condizionare gli esperimenti su modello cellulare orientandoli verso gli studi delle forme polimorfiche evidenziate.
Al termine della prima fase si disporrà pertanto di dati >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
Nel mondo industrializzato stiamo assistendo ad un aumento importante delle malattie "del benessere", legate all'adozione di comportamenti scorretti di dieta e stile di vita che hanno accompagnato lo sviluppo tecnologico ed il miglioramento delle condizioni economiche. L'obesità, il diabete mellito, l'ipertensione, le dislipidemie sono tutte condizioni inquadrabili in questo contesto socio-sanitario e il fatto che le malattie cardiovascolari rappresentino la principale causa di mortalità e di morbilità in questi paesi è certamente in rapporto, fra gli altri fattori, alla loro elevata prevalenza.
Queste condizioni rappresentano infatti importanti fattori di rischio cardiovascolare; la loro frequente associazione ha condotto alla definizione di una entità nosologica a sé stante, denominata "sindrome metabolica" (1); secondo i più recenti criteri classificativi, questa condizione è connotata dalla presenza di almeno tre delle sue componenti principali (obesità viscerale, intolleranza glucidica o diabete mellito di tipo 2, ipertensione, ipertrigliceridemia e bassi valori di HDL-colesterolo) (2). La base di questo quadro clinico, ed elemento patogenetico unificante delle varie alterazioni metaboliche, è verosimilmente rappresentata da una condizione di insulino-resistenza.
La rilevanza clinica di questa condizione, in rapporto all'aumentato rischio cardiovascolare che la caratterizza, motiva una attenzione particolare del controllo dei fattori di rischio >>>