RICERCA ITALIANA     

Tumori post-trapianto: nuove acquisizioni biologiche e loro implicazioni terapeutiche

Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia

Abstract

Negli ultimi dieci anni si è registrato un progressivo incremento del numero di trapianti di midollo osseo/staminali periferiche e di organo solido in Europa e negli Stati Uniti. A causa della terapia immunosoppressiva, certamente necessaria per ridurre la percentuale di rigetto, i pazienti trapiantati presentano un rischio aumentato di sviluppare neoplasie, che differiscono dalle piu' comuni neoplasie che insorgono nella popolazione generale e sono frequentemente associate ad infezioni virali. La riduzione del regime immunosoppressivo rappresenta la prima opzione terapeutica che, sebbene efficace nell'indurre una regressione della neoplasia in alcuni casi, porta pressoché invariabilmente al rigetto dell'organo. Altri tipi di trattamento, tra cui anche quelli basati sulla immunoterapia cellulare adottiva, sono ancora sperimentali o sono stati introdotti solo recentemente nella pratica clinica. Pertanto abbiamo ritenuto opportuno utilizzare una combinazione di metodiche molecolari ed immunologiche per studiare i fattori di natura genetica (polimorfismi di geni cellulari, profili di espressione genica, etc.), immunologica (immunità T cellulare) ed ambientali (virus) coinvolti nella patogenesi delle neoplasie post-trapianto piu' frequenti, e cioè i disordini linfoproliferativi (PTLD), spesso associati ad infezione da virus di Epstein-Barr ed il sarcoma di Kaposi, invariabilmente associato ad infezione da virus erpetico umano ottavo. Lo scopo dello studio proposto è quello sia >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Giuseppe TORELLI Università degli Studi di MODENA e REGGIO EMILIA

Obiettivo del Programma di Ricerca

L'obiettivo generale del progetto di ricerca proposto è quello studiare la patogenesi delle principali neoplasie post-trapianto, i linfomi ed il sarcoma di Kaposi, al fine di identificare nuovi parametri biologici per la diagnosi e la prognosi, e sviluppare e validare nuovi approcci di terapia.

Lo studio patogenetico esplorerà il contributo dei fattori genetici, ambientali ed immunologici allo sviluppo delle suddette neoplasie, ponendo i seguenti obiettivi:
Arruolamento, selezione e caratterizzazione immunofenotipica e molecolare di una casistica di proliferazioni linfoidi/linfomi, che insorgono nel soggetto sottoposto a trapianto d'organo o di midollo osseo/staminali emopoietiche (PTLD).
Analisi della patogenesi multi-fattoriale dei PTLD, con lo scopo di individuare nuovi marcatori molecolari per la caratterizzazione diagnostica e stratificazione prognostica. Tale obiettivo generale prevede i seguenti obiettivi specifici:
1.Studio dei polimorfismi di geni di riparazione del DNA
2.Studio dei meccanismi di inattivazione genica mediante metilazione del promoter.
3. Analisi della ipermutazione somatica aberrante, tramite l'analisi dei geni B29 (Ig beta o CD79b) e mb1 (Ig alpha o CD79a)
4. Analisi della istogenesi molecolare dei PTLD che originano da cellule B del donatore
5. Analisi immuno-molecolare di cicline e proteine coinvolte nella regolazione dell'apoptosi.
6. Analisi della composizione cellulare >>>

Risultati parziali attesi

Caratterizzazione immunofenotipica e molecolare di una ampia casistica di proliferazioni linfoidi/linfomi, dopo trapianto d'organo o di midollo osseo/staminali emopoieticheIdentificazione di nuovi marcatori molecolari per la caratterizzazione diagnostica e stratificazione prognostica dei PTLD, e nuovi bersagli di terapia.Identificazione dei fattori genetici e immunologici dell'ospite che cooperano con HHV-8 nello sviluppo del SK post-trapianto, come possibile base per approcci di terapia cellulare.Identificazione dei meccanismi comuni attraverso cui geni/proteine di HHV8 ed EBV sono in grado di indurre linfoproliferazione delle cellule B, costituendo un possibile bersaglio da sfruttare per nuove terapie.Ottimizzazione e sviluppo di protocolli innovativi di immunoterapia cellulare per la prevenzione ed il trattamento di linfoproliferazioni EBV-associate post-trapianto, mediante sviluppo di linee CTL policlonali EBV-polispecifiche e generazione di CTL e linee T CD 4+ dirette contro differenti subunità di EBV

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Durante gli anni novanta si è osservata una crescita esponenziale nel numero di trapianti allogenici di midollo osseo/staminali periferiche e di organo solido. Ad esempio, nel 2000 sono stati eseguiti 23.953 trapianti di organo solido negli Stati Uniti. Inoltre, la prognosi dei pazienti trapiantati di organo solido è andata via via migliorando, con una sopravvivenza a 4 anni del 85-92% per i trapiantati di rene e del 72% per i trapiantati di cuore. Tale incremento dell'attività trapiantologica in Europa e negli Stati Uniti si è accompagnata ad un incremento della frequenza delle complicanze legate alla terapia immunosoppressiva necessariamente somministrata per ridurre il rischio di rigetto (Bower, 2002). Le complicanze post-trapianto comprendono essenzialmente le infezioni, e le neoplasie. I pazienti trapiantati, come in genere anche gli altri gruppi di pazienti con diverse condizioni di immunodeficienza (congenita o HIV) non presentano un rischio elevato di sviluppare le neoplasie piu' comuni come il carcinoma della mammella, della prostata o del colon. Al contrario, le neoplasie che piu' frequentemente insorgono nei pazienti trapiantati sono neoplasie rare nella popolazione generale e sono spesso associate eziologicamente ad infezioni virali, quali i linfomi, spesso associati ad infezione da virus di Epstein-Barr (EBV) ed il sarcoma di Kaposi, invariabilmente associato ad infezione dal virus erpetico umano ottavo (HHV-8) (Boshoff, 2002).
I disordini >>>