RICERCA ITALIANA     

Nuovi aspetti patogenetici, clinici e terapeutici della oftalmopatia basedowiana

Università degli Studi dell'Insubria Varese-Como

Abstract

Il programma di ricerca valuterà nuovi aspetti patogenetici, clinici e terapeutici dell'oftalmopatia basedowiana (OB). Esso si articola nei seguenti sottoprogetti: 1. Espressione del recettore del TSH (TSHr) nei tessuti e nei fibroblasti orbitari dei pazienti con OB. Il TSHr è uno degli antigeni possibilmente implicati nella patogenesi dell'OB. La sua espressione verrà valutata con Western Blotting negli estratti dei tessuti e dei fibroblasti ed immunofluorescenza su sezioni di tessuto e sui fibroblasti. Obiettivo di questo sottoprogetto è verificare se il TSHr sia espresso nel tessuto orbitario dei pazienti con OB e costituisca l'antigene (o uno degli antigeni) condiviso da tiroide ed orbita. 2. Identificazione e caratterizzazione di siti di legame per la tireoglobulina (Tg) nei fibroblasti orbitari: Tg di sicura origine tiroidea, in quanto contenente tiroxina, è stata recentemente dimostrata nell'orbita di pazienti oftalmopatici. Obiettivo del sottoprogetto è verificare se sui fibroblasti orbitari siano presenti siti di legame specifico per la Tg e, in caso positivo, di caratterizzarli. La dimostrazione di siti di legame specifico per la Tg potrebbe suggerire che anche la Tg possa partecipare alla patogenesi dell'OB. 3. Ricerca di possibili autoantigeni responsabili della OB mediante microarray. Anche questo sottoprogetto si propone di verificare, attraverso la tecnica del microarray che consente di effettuare lo screening di migliaia di geni, se vi sia un'alterata >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Luigi BARTALENA Università degli Studi INSUBRIA Varese-Como

Obiettivo del Programma di Ricerca

L'oftalmopatia basedowiana è una malattia la cui patogenesi non è ancora del tutto conosciuta. Ciò è responsabile della impossibilità di attuare una terapia causale. Obiettivi del programma di ricerca saranno quelli di valutare nuovi aspetti patogenetici, clinici e terapeutici di questa malattia. In particolare, il programma si articolerà nei seguenti sottoprogetti: 1. Espressione del recettore del TSH nei tessuti e nei fibroblasti orbitari dei pazienti con oftalmopatia basedowiana: il recettore del TSH è uno degli antigeni sospettati di essere implicati nella patogenesi dell'oftalmopatia basedowiana. La sua espressione verrà valutata mediante Western Blotting negli estratti dei tessuti e dei fibroblasti ed immunofluorescenza su sezioni di tessuto e sui fibroblasti. Obiettivo di questo sottoprogetto è di verificare se il recettore del TSH, coinvolto nella patogenesi dell'ipertiroidismo basedowiano, sia espresso anche nel tessuto orbitario dei pazienti con oftalmopatia basedowiana e possa costituire il link, l'antigene condiviso da tiroide ed orbita. 2. Identificazione e caratterizzazione di siti di legame per la tireoglobulina nei fibroblasti orbitari di pazienti oftalmopatici: tireoglobulina di sicura origine tiroidea, in quanto contenente tiroxina, è stata recentemente dimostrata nell'orbita di pazienti oftalmopatici. Obiettivo del sottoprogetto è quello di verificare se sulla superficie dei fibroblasti orbitari, principale bersaglio, insieme agli adipociti, delle reazioni >>>

Risultati parziali attesi

Risultati attesi di della fase 1 del programma di ricerca sono:
a. raccolta di un adeguato numero di campioni di tessuto orbitario per l'inizio degli studi in vitro sulla identificazione degli antigeni
b. reclutamento di almeno 50-60 pazienti per l'inizio dello studio prospettico randomizzato sugli effetti dei farmaci antiossidanti sull'OB lieve
c. reclutamento di almeno 80 pazienti per la prosecuzione dello studio prospettico randomizzato sull'effetto della terapia ablativa totale sull'OB moderata/grave
d. reclutamento dei primi 60 pazienti per l'inizio del nuovo studio randomizzato prospettico sul ruolo della stimolazione con TSH ricombinante sull'efficacia della terapia ablativa
e. esame di almeno 500 cartelle di pazienti trattatati con glucocorticoidi ev, al fine di identificare possibili fattori di rischio di danno epatico.Risultati parziali attesi della fase 2 del programma di ricerca sono:
a. ottenimento del numero di campioni di tessuto orbitario previsti per gli studi in vitro
b. completamento degli studi in vitro per lo studio della espressione del recettore del TSH, della identificazione dei siti di legame per la tireoglobulina, della identificazione degli antigeni coinvolti nella patogenesi dell'OB mediante microarray
c. completamento dello studio randomizzato prospettico sull'effetto dei farmaci antiossidanti sull'OB lieve
d. completamento dei due studi prospettici randomizzati sugli effetti >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

L'oftalmopatia basedowiana è una malattia di origine autoimmune, i cui meccanismi patogenetici non sono stati ancora chiariti. L'ipotesi più accreditata è che la malattia dipenda, come momento iniziale, da reazioni autoimmuni dirette contro uno o più antigeni condivisi da tiroide ed orbita. Linfociti T autoreattivi nei confronti dell'antigene(i) condiviso(i) da tiroide ed orbita potrebbero raggiungere l'orbita, in questo favoriti da molecole di adesione e heat-shock proteins; nell'orbita, dopo il riconoscimento dell'antigene condiviso sulle cellule orbitarie, verrebbero innescate reazioni che porterebbero alla secrezione citochine da parte degli stessi linfociti T, dei fibroblasti e dei macrofagi, alla proliferazione dei fibroblasti, alla differenziazione dei fibroblasti preadipociti in adipociti, alla stimolazione della produzione da parte dei fibroblasti orbitari di glicosaminoglicani. Queste ultime sostanze, in virtù della loro natura idrofilica, richiamerebbero acqua e contribuirebbero, così, all'edema ed all'aumento volumetrico dei muscoli extraoculari estrinseci. Evidenze sperimentali suggeriscono che lo stress ossidativo possa svolgere un ruolo importante nelle reazioni che hanno luogo nell'orbita dei pazienti oftalmopatici. In vitro radicali liberi dell'ossigeno generati con il sistema xantino-ossidasi/ipoxantina inducono in maniera dose-dipendente la crescita dei fibroblasti orbitari dei pazienti oftalmopatici ma non dei soggetti di controllo. Questo effetto pu >>>