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INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2004

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
Classificazione geografica
Bibliografia
1. Rampazzo A, Nava A, Danieli GA, Buja G, Daliento L, Fasoli G, Scognamiglio R, Corrado D, Thiene G The gene for Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy maps to Chromosome 14q23-q24. Hum. Mol.Genet.3: 959-962, 1994.
2. Rampazzo A, Nava A, Erne P, Eberhard M, Vian E, Slomp P, Tiso N, Thiene G, Danieli GA. A new locus for arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVD2) maps to chromosome 1q42-q43. Hum. Mol.Genet. 4, 2151-2154, 1995.
3. Severini GM, Krajinovic M, Pinamonti B, Sinagra G, Fioretti P, Brunazzi MC, Falaschi A, Camerini F, Giacca M, Mestroni L. A new locus for arrhythmogenic right ventricular dysplasia on the long arm of chromosome 14. Genomics 31,
193-200, 1996.
4. Rampazzo A, Nava A, Miorin M, Fonderico P, Pope B, Tiso N, Livolsi B, Zimbello R, Thiene G, Danieli GA. ARVD4, a novel locus for Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy, maps to Chromosome 2 long arm.Genomics 45: 259-263, 1997.
5. Ahmad F, Li D, Karibe A, Gonzalez O, Tapscott T, Hill R, Weilbaecher D, Blackie P, Furey M, Gardner M, Bachinski LL, Roberts R.
Localization of a gene responsible for arrhythmogenic right ventricular dysplasia to chromosome 3p23. Circulation 98,2791-2795, 1998.
6. Li D, Ahmad F, Gardner MJ, Weilbaecher D, Hill R, Karibe A, Gonzalez O, Tapscott T, Sharratt GP, Bachinski LL, Roberts R.
The locus of a novel gene responsible for arrhythmogenic right ventricular dysplasia characterized by early onset and high penetrance maps to chromosome 10p12-p14. Am. J. Hum. Genet. 66, 148-156, 2000.
7. Bauce B, Nava A, Rampazzo A, Muriago M, Daliento L, Basso C, Thiene G. Familial effort polymorphic ventricular arrhythmias in apparently normal heart map to chromosome 1q42-q43. American Journal of Cardiology 2000;85:573-579.
8. Tiso N, Stephan DA, Nava A, Bagattin A, Devaney JM, Stanchi F, Larderet G, Brahmbhatt B, Brown K, Bauce B, Muriago M, Basso C, Thiene G, Danieli GA, Rampazzo A. Identification of mutations in the cardiac Ryanodine receptor gene in families affected with Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy type 2 (ARVD2). Hum. Mol. Genet.10: 189-194, 2001.
9. Rampazzo A, Nava A, Malacrida S, Beffagna G, Bauce B, Rossi V, Zimbello R, Simionati B, Basso C, Thiene G, Towbin JA, Danieli GA. Mutation in human desmoplakin domain binding to plakoglobin causes a dominant form of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. American Journal of Human Genetics 2002;71:1200-1206.
10. Priori SG, Napolitano C, Tiso N, Memmi M, Vignati G, Bloise R, Sorrentino V V, Danieli GA. Mutations in the cardiac Ryanodine receptor gene (hRYR2) underlie Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia.Circulation 102: R49-R53, 2000.
11. Laitinen PJ, Brown KM, Piippo K, Swan H, Devaney JM, Brahmbhatt B, Donarum EA, Marino M, Tiso N, Viitasalo M, Toivonen L, Stephan DA, Kontula K. Mutations of the Cardiac Ryanodine Receptor (RYR2) Gene in Familial Polymorphic Ventricular Tachycardia. Circulation 103: 485-490, 2001.
12. Norgett EE, Hatsell SJ, Carvajal-Huerta L, Cabezas JC, Common J, Purkis PE, Whittock N, Leigh IM, Stevens HP, Kelsell DP. Recessive mutation in desmoplakin disrupts desmoplakin-intermediate filament interactions and causes dilated cardiomyopathy, woolly hair and keratoderma. Hum Mol Genet 2000;9:2761-2766.
13. Alcalai R, Metzger S, Rosenheck S, Meiner V, Chajek-Shaul T.
A recessive mutation in desmoplakin causes Arrhythmogenic right ventricular dysplasia, skin disorder, and wolly hair. J Am Coll Cardiol 2003;42:319-327
14. Nava A, Bauce B, Basso C, Muriago M, Rampazzo A, Villanova C, Daliento L, Buja G, Corrado D, Danieli GA, Thiene G. Clinical profile and long-term follow-up of 37 families with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Journal of the American College of Cardiology 2000; 36:2226-2233.
15. Basso C, Thiene G, Corrado D, Angelini A, Nava A, Valente M. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Dysplasia, dystrophy or myocarditis? Circulation 1996; 94: 983-991.
16. Valente M, Calabrese F, Thiene G, angelini A, Basso C, Nava A, Rossi L. In vivo evidence of apoptosis in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Am J Pathol 1998;152:479-484.
17. Caruso G. analisi sequenziale nella diagnosi delle cardiopatie congenite:vantaggi e limiti. In Volpe P, Paladini D, Marasini M. Cardiologia fetale: testo e videoatlante, pp. 15-21. ed Messaggi 2001, Italy.
Parole Chiave
CARDIOMIOPATIE FAMILIARI; GENETICA DELLE CARDIOMIOPATIE; MORTE IMPROVVISA GIOVANILE; PREVENZIONE

CLINICA E GENETICA MOLECOLARE DELLA CARDIOMIOPATIA/DISPLASIA ARITMOGENA DEL VENTRICOLO DESTRO

Università degli Studi di Padova
Abstract
Il presente progetto si propone di approfondire lo studio genetico e clinico della cardiomiopatia/displasia aritmogena del ventricolo destro (ARVC/D), mediante un approccio interdisciplinare. Recenti studi hanno dimostrato che questa cardiomiopatia è caratterizzata da differenti forme accumunate dallo stesso substrato patologico che consiste in un processo di atrofia miocardica con sostituzione fibro-adiposa.
Le quattro unità impegnate dovranno chiarire gli aspetti ancora non del tutto noti di questa malattia.
L'unità di ricerca clinica avrà il compito di studiare l'epidemioloogia, la storia naturale, la correlazione genotipo fenotipo delle forme ARVC/D2 e ARVC/D8, l'epidemiologia genetica e la ricerca di nuovi strumenti diagnostici.
Attraverso l'arruolamento di nuove famiglie sarà fatta una valutazione critica dei criteri diagnostici della malattia.
L'unità di ricerca genetica avrà il compito di identificare nuovi geni le cui mutazioni sono implicate nella determinazione genetica dell'ARVC/D, di individuare nuovi loci ARVC/D e di fare uno screening di mutazioni della Desmoplakina (forma ARVC/D) e del recettore rianodinico cardiaco (RyR2) in pazienti selezionati.
Infine verrà messo a punto un modello sperimentale mediante la trasfezione di molecole di cDNA normali e mutate di DSP e RYR2, in cardiomiociti di ratto, sottoposti a stretch meccanico, per saggiare un'ipotesi patogenetica formulata dal gruppo dell'unità di ricerca genetica.
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Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Andrea NAVA Università degli Studi di PADOVA
Obiettivo del Programma di Ricerca
Il presente progetto si articola in tre linee, tra loro strettamente interconnesse, destinate a produrre risultati nel corso dell' intero progetto: 1) Studi clinici (raccolta di casi e valutazione clinica, studi familiari, studi retrospettivi basati sui dati di follow-up clinici, stratificazione di rischio, correlazioni genotipo-fenotipo, epidemiologia genetica).
2) Studi di genetica molecolare ( analisi di linkage su famiglie,identificazione di nuovi loci, identificazione di geni-malattia mediante clonaggio posizionale di geni candidati, identificazione di mutazioni causative, messa a punto di un modello sperimentale in vitro).
3) Studi istologici ed ultrastrutturali su materiale bioptico o autoptico di casi di ARVC/D selezionati e genotipizzati ed in cuori normali (istologia,immunoistochimica, PCR, RT-PCR, microscopia elettronica).
Tra gli obiettivi del progetto vi e' lo studio integrato genetico e clinico di casi e di famiglie con ARVC/D.
Verranno considerate a tale scopo numerose famiglie, gia' reclutate per lo studio ed una serie numerosa di casi sporadici, anch' essi gia' reclutati. Altri casi ed altre famiglie verranno reclutati nel corso dello studio. Verra' completato il lavoro di genotipizzazione dei pazienti e delle famiglie afferiti al centro clinico. Verra' stabilito il gruppo di linkage di ciascuna famiglia e definito lo specifico aplotipo a rischio. Qualora sia noto il gene coinvolto nella patologia, si tentera' di identificare la >>>

Risultati parziali attesi
La ricerca proposta dovrebbe produrre i seguenti risultati:
- dati sulla variabilita' clinica individuale nei casi di ARVC/D
- dati epidemiologici precisi
- dati sulla storia naturale dell'ARVC/D
- miglioramento dei criteri di diagnosi
- identificazione di nuovi geni causativi di malattia
- dati sulla prevalenza della malattia nella provincia di Padova
- chiarimenti sull'eziopatogenesiDa questa sezione del progetto sono attesi i seguenti risultati:
- dati di linkage in famiglie con ARVC/D (ARVD1, ARVD3, ARVD4, ARVD5 e ARVD6), in grado di restringere ulteriormente le dimnesioni delle regioni critiche;
- dati di linkage in famiglie clinicamente definite ARVC/D, ma con fenotipi clinici peculiari, in grado di attribuire ciascunfenotipo clinico ad una data entita' genetica, consentendo cosi' una migliore comprensione della variabilita' fenotipica corrispondente a ciascuna di dette entita';
- possibile individuazione di nuovi loci-malattia mediante wide-genome search;
- analisi di mutazioni ARVD2 ed ARVD8, possibile descrizione di nuove mutazioni;
- indagini sulla funzione di RyR2
- messa a punto di un modello sperimentale in vitro-definizione del ventricolo destro normale e patologico
-descrizione della istopatologia delle diverse forme di ARVC/D
-valutazione delle alterazioni a livello di connessioni desmosomiali responsabili della necrosi del miocita.
-ricerca di >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
La ricerca clinica e genetica nella cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro ha compiuto negli ultimi anni notevolissimi progressi. In particolare sono stati identificati differenti loci-malattia localizzati sul cromosoma 2 (ARVC/D4), 3 (ARVC/D5), 10 (ARVC/D6), 14 (due loci differenti, ARVC/D 1ed ARVC/D3) e 6 (ARVC/D8) (1-7). Inoltre due geni-malattia sono stati individuati recentemente: un gene codifica per una proteina desmosomiale, chiamata desmoplakina, mentre un secondo codifica per il recettore rianodinico cardiaco tipo 2 (RyR2), coinvolto nella regolazione intracellulare del calcio (8-11). Una mutazione della desmoplakina è pure responsabile di una forma recessiva di ARVC/D e della sindrome di Carvajal. In entrambe queste due forme la patolologia cardiaca è associata a segni extracardiaci (cheratosi palmoplantare e capelli lanosi)(12-13).
Le unita' di ricerca coinvolte nel presente progetto, hanno contribuito in maniera sostanziale a tali progressi (1, 2, 4, 14). Esse godono di solida reputazione internazionale e rappresentano in Italia un riconosciuto punto di riferimento specialistico, cui afferiscono numerosi casi di malattie aritmogene. Questa situazione garantisce la possibilita' di individuare e di studiare adeguatamente varianti rare di malattie gia' descritte o nuove entita' genetico-cliniche.
La recente disponibilita' di dati pressoche' completi sulle sequenze di DNA dell' intero genoma umano e di mappe fisiche estremamente dettagliate >>>