RICERCA ITALIANA     

Aspetti biomedici dello shock settico

Università degli Studi di Napoli "Federico II"

Abstract

La risposta dell'ospite all'infezione e ad altre forme di danno tissutale, definita systemic inflammatory response syndrome (SIRS), può in molti casi evolvere in sepsi e shock settico, rilevanti cause di morbilità e mortalità per i pazienti critici.
Le sostanze prodotte dai microrganismi invasori vengono riconosciute da parte di una famiglia di recettori denominati recettori Toll-simili (TLR) che iniziano una cascata di eventi (compresa la produzione di citochine pro-infiammatorie) che portano ad una risposta difensiva da parte dell'ospite. Il legame che si instaura tra TLR e ligandi microbici comporta l'attivazione di una cascata di segnali intracellulari legati alla trasduzione del segnale. La disregolazione di tale sistema comporta i danni tissutali a carico di differenti organi.
Il livello di attivazione di diversi mRNA dei TLR (o di altre molecole coinvolte con la trasduzione del segnale attivatorio intracellulare) nel corso di shock settico, potrebbe essere strettamente correlato con l'evoluzione della malattia.
E' stato dimostrato che le malattie infiammatorie intestinali, quali il morbo di Chron, che possono complicarsi con lo sviluppo di sepsi,possono essere associate con cambiamenti specifici nei tipi di TLRs espressi, implicando che alterazioni nella risposta innata potrebbero contribuire alla patogenesi di questi disordini.
Stati patologici gravi, come lo shock settico, sono sistemi complessi e non-lineari e, in quanto tali >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Giuseppe SERVILLO Università degli Studi di NAPOLI "Federico II"

Obiettivo del Programma di Ricerca

1) l'individuazione di fenomeni di attivazione o repressione genica che possano servire come indici prognostici nel corso della sepsi tramite studio sperimentale condotto su gruppi di topi infettati con batteri gram positivi (streptococchi di gruppo B) o batteri gram negativi (Neisseria meningitidis). Verrà estratto l'RNA dalle cellule mononucleate e verrà retrotrascritto per produrre cDNA. I risultati di ciascun microarray verranno confrontati con quelli ottenuti da topi non infettati di controllo e verranno notati i geni la cui espressione viene regolarmente up-regolata o down-regolata in seguito a challenge. Ciò consentirà di avere un profilo temporale dei vari geni espressi nel corso della sepsi da batteri gram positivi e gram negativi.

2)Individuazione di microrganismi strettamente associati alla mucosa coinvolti nelle malattie infiammatorie intestinali, analizzando la flora della mucosa intestinale da biopsie colonoscopiche di bambini di età compresa fra 5 e 15 anni, con malattia di Crohn's e colite ulcerosa .

3) Identificare tramite studi proteomici del plasma nuovi markers nello shock settico e la caratterizzazione molecolare dei markers proteici o peptidici identificati tramite lo studio comparativo tra le proteine/peptidi presenti nel siero di soggetti normali e di soggetti affetti da shock settico allo scopo di evidenziare potenziali markers

4)Studio dell'espressione degli RNA messaggeri (mRNA) dei geni dei >>>

Risultati parziali attesi

Messa a punto delle tecniche di amplificazione del genoma;
identificazione delle coppie primers e selezione dei geni interessati;
impatto della CVVH sulla mortalità e sulla durata della degenza in ICU.riduzione delle citochine e del livello di attivazione dell'RNAm nei pazienti trattati con CVVH;
riduzione della mortalità e della durata del ricovero nei pazienti trattati con CVVH.

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

La risposta dell'ospite all'infezione e ad altre forme di danno tissutale, definita systemic inflammatory response syndrome (SIRS), può in molti casi evolvere in sepsi e shock settico, rilevanti cause di morbilità e mortalità per i pazienti critici.
Le sostanze prodotte dai microrganismi invasori vengono riconosciute da parte di una famiglia di recettori denominati recettori Toll-simili o TLR che iniziano una cascata di eventi (compresa la produzione di citochine pro-infiammatorie) che portano ad una risposta difensiva da parte dell'ospite. Il legame che si instaura tra TLR e ligandi microbici comporta l'attivazione di una cascata di segnali intracellulari legati alla trasduzione del segnale. La disregolazione di tale sistema comporta i danni tissutali a carico di differenti organi.
Recentemente è stato compiuto un importante progresso nella comprensione degli effetti dei farmaci anti-infiammatori nelle sepsi. L'efficacia di questi agenti è direttamente correlata con il rischio di morte. Un'analisi retrospettiva degli studi clinici ha dimostrato che gli agenti anti-infiammatori sono dannosi nei casi di sepsi lieve e cioè nei casi con una buona prognosi ed un basso rischio di morte. Al contrario gli stessi agenti sono efficaci nei pazienti con sepsi grave ed un'elevata mortalità dei controlli. La correlazione tra rischio di morte ed efficacia degli agenti anti-infiammatori spiega anche il successo di questi agenti nei modelli animali. Infatti, questi modelli >>>