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INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2004

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
  • HUMAN NECESSITIES
    • AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
      • ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
      • PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES (bringing into special physical form A61J [N: mechanical aspects]; chemical aspects of, or use of materials for deodorisation of air, for disinfection or sterilisation, or for bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; compounds per se C01, C07, C08, C12N; soap compositions C11D; micro-organisms per se C12N) [C0203]
Classificazione geografica
Bibliografia
1. Kopelman PG. Obesity as a medical problem. Nature 2000; 404: 635-43
2. O'Rahilly S, Farooqui IS, Yeo GSH, Challis BG. Human obesity-lessons from monogenic disorders. Endocrinology 2003; 144:3757-64.
3. Stunkard AJ, Foch TT, Hrubec Z A twin study of human obesity. JAMA 1986; 256: 51-54.
4. Maes HH, Neale MC, Eaves LJ. Genetic and environmental factors in relative body weight and human adiposity. Behav Genet 1997; 27: 325-351
5. Barsh GS, Farooqui IS, O'Rahilly S. Genetics of body-weight regulation. Nature 2000; 404: 644-651.
6. Montague CT, Farooqi IS, Whitehead JP, Soos MA, Rau H, Wareham NJ, Sewter CP, Digby JE, Mohammed SN, Hurst JA, Cheetham CH, Earley AR, Barnett AH, Prins JB, O'Rahilly S. Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans.Nature. 1997;387: 903-8.
7. Clement K, Vaisse C, Lahlou N, Cabrol S, Pelloux V, Cassuto D, Gourmelen M, Dina C, Chambaz J, Lacorte JM, Basdevant A, Bougneres P, Lebouc Y, Froguel P, Guy-Grand B: A mutation in the human leptin receptor gene causes obesity and pituitary dysfunction. Nature 392: 398-402, 1998.
8. Krude H, Biebermann H, Luck W, Horn R, Brabant G, Gruters A. Severe early-onset obesity, adrenal insufficiency and red hair pigmentation caused by POMC mutations in humans.Nat Genet. 1998;19:155-7
9. Miraglia del Giudice E, Santoro N, Cirillo G, D'Urso L, Di Toro R, Perrone L. Mutational screening of the CART gene in obese children: identifying a mutation (Leu34Phe) associated with reduced resting energy expenditure and cosegregating with obesity phenotype in a large family. Diabetes. 2001; 50: 2157-60.
10. Jackson RS, Creemers JW, Ohagi S, Raffin-Sanson ML, Sanders L, Montague CT, Hutton JC, O'Rahilly S. Obesity and impaired prohormone processing associated with mutations in the human prohormone convertase 1 gene. Nat Genet. 1997 ;16: 303-6.
11. Cowley MA, Smart JL, Rubinstein M, Cerdan MG, Diano S, Horvath TL, Cone RD, Low MJ. Leptin activates anorexigenic POMC neurons through a neural network in the arcuate nucleus. Nature. 2001; 411: 480-4.
12. Huszar D, Lynch CA, Fairchild-Huntress V, Dunmore JH, Fang Q, Berkemeier LR, Gu W, Kesterson RA, Boston BA, Cone RD, Smith FJ, Campfield LA, Burn P, Lee F. Targeted disruption of the melanocortin-4 receptor results in obesity in mice.
Cell. 1997; 88: 131-41.
13. Farooqui IS, Yeo GS, Keogh JM, Aminian S, Jebb SA, Butler G, Cheetham T, O'Rahilly S. Dominant and recessive inheritance of morbid obesity associated with melanocortin 4 receptor deficiency. J Clin Invest 2000; 106: 271-279.
14. Vaisse C, Clement K, Durand E, Hercberg S, Guy-Grand B, Froguel P. Melanocortin 4 receptor mutations are a frequent and heterogeneous cause of morbid obesity. J Clin Invest 2000; 106: 253-262.
15. Hinney A, Schmith A, Nottebom K, Heibult O, Becker I, Ziegler A, Gerber G, Sina M, Gorg T, Mayer H, Siegfried W, Fichter M, Remschmidt H, Heberbrand J. Several mutations in the melanocortin 4 receptor geneincluding a nonsense and a framshift mutation associated with dominantly inherited obesity in humans. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:1483-1486.
16. Dubern B, Clement K, Pelloux V, Froguel P, Girardet JP, Guy-Grand B, Tounian P. Mutational analysis of melanocortin 4 receptor, agouty related protein and alpha-melanocyte stimulating hormone genes in severely obese children. J Pediatr 2001; 139: 204-209.
17. Kobayashi H, Ogawa Y, Shintani M, Ebihara K, Shimodahira M, Iwakura T, Hino M, Ishihara T, Ikekubo K, Kurahachi H, Nakao K. A Novel homozygous missense mutation of melanocortin-4 receptor (MC4R) in a Japanese woman with severe obesity. Diabetes. 2002 ;51:243-6.
18. Mergen M, Mergen H, Ozata M, Oner R, Oner C. A novel melanocortin 4 receptor (MC4R) gene mutation associated with morbid obesity. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 3448.
19. Miraglia Del Giudice E, Cirillo G, Nigro V, Santoro N, D'Urso L, Raimondo P, Cozzolino D, Scafato D, Perrone L. Low frequency of melanocortin-4 receptor (MC4R) mutations in a Mediterranean population with early-onset obesity. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002; 26:647-51.
20. Farooqi IS, Keogh JM, Yeo GS, Lank EJ, Cheetham T, O'Rahilly S. Clinical spectrum of obesity and mutations in the melanocortin 4 receptor gene. N Engl J Med. 2003;348:1085-95
21. Branson R, Potoczna N, Kral JG, Lentes KU, Hoehe MR, Horber FF. Binge eating as a major phenotype of melanocortin 4 receptor gene mutations. N Engl J Med. 2003;348:1096-103.
22. List JF, Habener JF. Defective melanocortin 4 receptors in hyperphagia and morbid obesity. N Engl J Med 2003; 348:1160-1163.
23. Challis BG, Pritchard LE, Creemers JW, Delplanque J, Keogh JM, Luan J, Wareham NJ, Yeo GS, Bhattacharyya S, Froguel P, White A, Farooqi IS, O'Rahilly S. A missense mutation disrupting a dibasic prohormone processing site in pro-opiomelanocortin (POMC) increases susceptibility to early-onset obesity through a novel molecular mechanism. Hum Mol Genet. 2002; 11: 1997-2004.
24. Haqq AM, Rene P, Kishi T, Khong K, Lee CE, Liu H, Friedman JM, Elmquist JK, Cone RD. Characterization of a novel binding partner of the melanocortin-4 receptor: attractin-like protein. Biochem J. 2003; 376: 595-605.
25. Yeo GS, Siddle K. Attractin' more attention - new pieces in the obesity puzzle? Biochem J. 2003 ;376: 7-8.
26. Xu B., Goulding EH, Zang K, Cepoi D,Cone RD, Jones KR, Tecott LH, Reichardt LF. Brain-derived Neurotrophic Factor regulates energy balance downstream of melanocortin-4 receptor. Nature Neuroscience 2003; 34: 240-246
Parole Chiave
OBESITÀ; DISTURBI DEL COMPORTAMENTO ALIMENTARE; MC4R; POMC; MODELLI ANIMALI; ATTRACTINA; ANALISI MOLECOLARE; CARATTERIZZAZIONE FUNZIONALE

IL SISTEMA MELANOCORTINICO NELL'OBESITA' E NEI DISTURBI DEL COMPORTAMENTO ALIMENTARE: MODELLI ANIMALI, SCREENING MOLECOLARE, CARATTERIZZAZIONE CLINICA E FUNZIONALE.

Seconda Università degli Studi di Napoli
Abstract
Il progressivo incremento della prevalenza dell'obesità osservata in molti paesi, soprattutto nella sua forma più severa ed in quella ad esordio precoce, è responsabile di un importante effetto negativo sulla salute pubblica. E' stato di recente dimostrato il coinvolgimento dei peptidi melanocortinici(peptidi derivati dalla proopiomelanocortina, recettori 3 e 4 melanocortinici) nel controllo del senso della fame nell'uomo. Numerosi studi suggeriscono che la componente genetica interviene tra il 40 e 70% nella determinazione della quota di grasso corporeo. In soggetti obesi appartenenti a differenti gruppi etnici sono state identificate numerose mutazioni a carico dell'MC4R.
Obiettivo principale della ricerca è quella di studiare, nell'uomo ed in modelli animali, il coinvolgimento delle vie metaboliche del segnale melanocortnico nella patogenesi delle alterazioni del comportamento alimentare e nell'obesità. Le nuove conoscenze possono facilitare un approccio terapeutico futuro di tipo farmacologico più specifico e razionale. Lo studio prevede di arruolare più di mille pazienti bambini, adolescenti ed adulti affetti da disturbi del comportamento alimentare e/o da obesità provenienti da diverse regioni italiane rappresentative del nord, centro e sud.
Obiettivi specifici sono:
1) Determinare quale sia la reale prevalenza di mutazioni dell'MC4R allorché la ricerca venga effettuata in un gruppo di bambini, adolescenti ed adulti con obesità severa.
2 >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Laura PERRONE Seconda Università degli Studi di NAPOLI
Obiettivo del Programma di Ricerca
L'obiettivo generale dell'intera ricerca può essere considerato lo studio, nel modello animale e nell'uomo, dei meccanismi attraverso i quali alterazioni del pathway metabolico del sistema melanocortinico siano implicate nel determinismo dei disturbi del comportamento alimentare e dell'obesità. I risultati di questo studio potrebbero fornire indicazioni utili per nuove strategie terapeutiche basate su un più razionale approccio farmacologico.Più di 1000 pazienti con alterazioni del comportamento alimentare e/o obesità sia bambini che adulti saranno studiati. Essi appartengono a differenti regioni italiane, infatti sia il nord che il centro e sud Italia sono rappresentati in questo studio.
Si ritiene che lo studio permetterà di individuare un notevole numero di varianti non note dei geni dell'asse melanocortinico.
Obiettivi più specifici sono:
1) Determinare quale sia la reale prevalenza di mutazioni dell'MC4R allorché la ricerca venga effettuata in un gruppo di bambini ed adolescenti obesi reclutati sulla base di particolari carateristiche cliniche ed in un'ampia serie di adulti con obesità severa iniziata in età precoce (età di esordio > 10 anni).
2) Identificare alcuni aspetti, fino ad oggi non riconosciuti, del fenotipo in bambini ed adolescenti, così come in adulti con mutazioni dell'MC4R. In particolare verranno studiati il metabolismo glicidico mediante il test da carico orale di glucosio e sarà esaminata la composizione corporea mediante >>>

Risultati parziali attesi
Dopo questa fase ci aspettiamo di aver arruolato più di mille pazienti (500 nell'Unità di Ricerca di Napoli, 350 nell'Unità di Ricerca di Pavia e 250 nell'Unità di Ricerca di Pisa) con obesità grave o con binge eating disorder. Il loro fenotipo sarà stato accuratamente investigato. Inoltre saranno stati effettuati gli esperimenti preventivati (stress durante le prime settimane di vita)sui topi da laboratorio.Dopo questa fase noi ci aspettiamo di aver individuato numerose varianti nei geni coinvolti nell'asse melanocortinico. Inoltre noi ci aspettiamo di avere caratterizzato dal punto di vista funzionale tutte le nuove varianti del gene MC4R e di avere individuato nuove varianti del gene ALP. Inoltre, la reale incidenza della mutazione al livello del codone 236 del gene POMC sarà individuata nella popolazione studiata. I livelli di BDNF e degli ormoni dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene saranno valutati su omogenati di cervelli provenienti da topi sottoposti a stress in epoca neonatale.Dopo questa fase noi ci aspettiamo di aver effettuato una analisi completa del rapporto genotipo-fenotipo (anche tenendo conto della caratterizzazione funzionale delle varianti individuate) e di avere completamente analizzato i risultati ottenuti sul modello animale.

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
Il continuo incremento della prevalenza dell'obesità, ed in particolare dell'obesità ad esordio precoce, osservato in molti paesi, ha senza dubbio un impatto negativo sullo stato di salute della popolazione e di conseguenza sulla spesa pubblica (1). E'noto che l'obesità è una malattia multifattoriale, infatti, le differenze interindividuali relative all'adiposità sono certamente una conseguenza dell'interazione tra fattori ambientali e genetici (2). Il modello di studio meglio conosciuto e probabilmente più sensibile per quantificare la componente genetica della variabilità fenotipica tra gli individui (ovvero l'ereditarietà di un dato fenotipo) è lo studio di gemelli monozigoti separati alla nascita. Questi studi suggeriscono che il tasso di ereditarietà della quantità di massa grassa si aggira intorno al 40-70 % a seconda della età in cui è avvenuta la separazione e della lunghezza del follow-up (3, 4).
L’identificazione dei geni che regolano il comportamento alimentare e la quantità delle riserve energetiche, è stato oggetto di una intensa ricerca negli ultimi anni. L’isolamento del gene OB ha condotto alla scoperta della leptina, proteina secreta dagli adipociti, che fornisce informazioni al sistema nervoso centrale sulla quantità di energia (sotto forma di lipidi) immagazzinata a livello adiposo.
L’identificazione del locus agouti e l’individuazione del suo meccanismo di azione hanno permesso di individuare un ulteriore pattern di >>>