Vai al contenuto| Home page|

   Ti trovi in: HOME »Programmi, progetti e risultati »I progetti »PRIN - Programmi di ricerca di Rilevante Interesse Nazionale»Programma di ricerca
INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2004

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
  • CHEMISTRY; METALLURGY
  • HUMAN NECESSITIES
    • MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
      • DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION (analysing biological material G01N, e.g. G01N33/48; obtaining records using waves other than optical waves, in general G03B42/00)
      • PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES (bringing into special physical form A61J [N: mechanical aspects]; chemical aspects of, or use of materials for deodorisation of air, for disinfection or sterilisation, or for bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; compounds per se C01, C07, C08, C12N; soap compositions C11D; micro-organisms per se C12N) [C0203]
Classificazione geografica
Bibliografia
1) Lane
p53, guardian of the genome
Nature 358, 15-16 1992

2)Vogelstein B, Kinzler KW.
p53 function and dysfunction.
Cell. 1992 Aug 21;70(4):523-6.

3) Sjogren S, Inganas M, Norberg T, Lindgren A, Nordgren H, Holmberg L, Bergh J.
The p53 gene in breast cancer: prognostic value of complementary DNA sequencing versus immunohistochemistry. J Natl Cancer Inst 1996 Feb 21;88(3-4):173-82

4) A Tessitore A, Christiana Di Rocco Z, Cannita K, Ricevuto E, Toniato E, Tosi M, Ficorella C, Frati L, Gulino A, Marchetti P, Martinotti S.
High sensitivity of detection of TP53 somatic mutations by fluorescence-assisted mismatch analysis.
Genes Chromosomes Cancer, 35(1): 86-91, 2002.

5) P Marchetti, E Ricevuto, K Cannita, F De Galitiis, ZC Di Rocco, A Tessitore, R Bisegna, G Porzio, GP De Rubeis, T Ventura, S Martinotti, and C Ficorella.
Prognostic value of p53 molecular status in high-risk primary breast cancer.
Annals Oncology, 14: 704-708, 2003.

6) Ricevuto E, Marchetti P, Cannita K, De Galitiis F, Di Rocco ZC, Tessitore A, Martella F, Bisegna R, Porzio G, Bafile A, Vicentini R, Resta V, Mattucci S, Ventura T, Martinotti S, de Rubeis GP, Ficorella C.
Can analysis of the molecular status of the p53 gene contribute to improving the therapeutic strategy for breast carcinoma?
Tumori. 2003 Jul-Aug;89(4 Suppl):197-9.

7)Blaszyk H, Hartmann A, Cunningham JM, Schaid D, Wold LE, Kovach JS, Sommer SS. A prospective trial of midwest breast cancer patients: a p53 gene mutation is the most important predictor of adverse outcome. Int J Cancer. 2000 Jan 20;89(1):32-8.

8) Falette N, Paperin MP, Treilleux I, Gratadour AC, Peloux N, Mignotte H, Tooke N, Lofman E, Inganas M, Bremond A, Ozturk M, Puisieux A.
Prognostic value of P53 gene mutations in a large series of node-negative breast cancer patients. Cancer Res 1998 Apr 1;58(7):1451-5

9) Kandioler-Eckersberger D, Ludwig C, Rudas M, Kappel S, Janschek E, Wenzel C, Schlagbauer-Wadl H, Mittlbock M, Gnant M, Steger G, Jakesz R.
TP53 mutation and p53 overexpression for prediction of response to neoadjuvant treatment in breast cancer patients.
Clin Cancer Res. 2000 Jan;6(1):50-6.

10) Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R, Aas T, Geisler S, Johnsen H, Hastie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS, Thorsen T, Quist H, Matese JC, Brown PO, Botstein D, Eystein Lonning P, Borresen-Dale AL.
Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Sep 11;98(19):10869-74.

11) Weigelt B, Glas AM, Wessels LF, Witteveen AT, Peterse JL, van't Veer LJ.
Gene expression profiles of primary breast tumors maintained in distant metastases.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Dec 23;100(26):15901-5. Epub 2003 Dec 09.

12) Chang JC, Wooten EC, Tsimelzon A, Hilsenbeck SG, Gutierrez MC, Elledge R, Mohsin S, Osborne CK, Chamness GC, Allred DC, O'Connell P.
Gene expression profiling for the prediction of therapeutic response to docetaxel in patients with breast cancer.
Lancet. 2003 Aug 2;362(9381):362-9.

13) Kaufmann M, von Minckwitz G, Smith R, Valero V, Gianni L, Eiermann W, Howell A, Costa SD, Beuzeboc P, Untch M, Blohmer JU, Sinn HP, Sittek R, Souchon R, Tulusan AH, Volm T, Senn HJ.
International expert panel on the use of primary (preoperative) systemic treatment of operable breast cancer: review and recommendations.
J Clin Oncol. 2003 Jul 1;21(13):2600-8. Review. Erratum in: J Clin Oncol. 2003 Dec 1;21(23):4469.

14)Wolmark N, Wang J, Mamounas E, Bryant J, Fisher B.
Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer: nine-year results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18.
J Natl Cancer Inst Monogr. 2001;(30):96-102.

15)Smith IC, Heys SD, Hutcheon AW, Miller ID, Payne S, Gilbert FJ, Ah-See AK, Eremin O, Walker LG, Sarkar TK, Eggleton SP, Ogston KN.
Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: significantly enhanced response with docetaxel.
J Clin Oncol. 2002 Mar 15;20(6):1456-66.

16)NSABP: the effect on primary tumor response of adding sequential Taxotere to Adriamicin and cyclophosphamide: preliminary results of NSABP-B27
Breast Cancer Res Treat 69;:210 2001

17)Von Minckwitz et al
Dose-dense versus sequential Adryamicin/docetaxel combination as preoperative chemotherapy in operable breast cancer
Proc Am Soc Clin Oncol 21:43a 2003

18) Citron ML, Berry DA, Cirrincione C, Hudis C, Winer EP, Gradishar WJ, Davidson NE, Martino S, Livingston R, Ingle JN, Perez EA, Carpenter J, Hurd D, Holland JF, Smith BL, Sartor CI, Leung EH, Abrams J, Schilsky RL, Muss HB, Norton L.
Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: first report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741.
J Clin Oncol. 2003 Apr 15;21(8):1431-9.

19) O'Shaughnessy J.
Capecitabine and docetaxel in advanced breast cancer: analyses of a phase III comparative trial.
Oncology (Huntingt). 2002 Oct;16(10 Suppl 12):17-22.

20) Nadella P, Shapiro C, Otterson GA, Hauger M, Erdal S, Kraut E, Clinton S, Shah M, Stanek M, Monk P, Villalona-Calero MA. Related Articles, Links
Pharmacobiologically based scheduling of capecitabine and docetaxel results in antitumor activity in resistant human malignancies.
J Clin Oncol. 2002 Jun 1;20(11):2616-23.
Parole Chiave
CARCINOMA DELLA MAMMELLA; CHEMIOTERAPIA PRIMARIA; P53; PROFILI DI ESPRESSIONE PROTEICA

Caratterizzazione biomolecolare del carcinoma della mammella per lo sviluppo di terapie primarie sistemiche innovative

Università degli Studi de L'Aquila
Abstract
Il carcinoma della mammella presenta un'ampia variabilità di fenotipi patologici in relazione alle differenti caratteristiche morfologiche, cliniche, molecolari fenotipiche e genotipiche. La caratterizzazione del genotipo p53 (normale o "wild-type" e mutato) rappresenta uno dei principali fattori prognostici e predittivi della sensibilità a farmaci genotossici nel carcinoma della mammella. Strategie di diagnosi molecolare sviluppate nell'ambito delle U.R. coinvolte nel presente progetto sono in grado di evidenziare un 32% di mutazioni p53. Il genotipo p53 mutato caratterizza un sottogruppo di pazienti con prognosi meno favorevole e meno sensibili all'azione di farmaci genotossici. I taxani presentano un meccanismo d'azione p53-indipendente e sono in grado di distruggere una quota di cellule neoplastiche comunemente resistenti all'azione di farmaci genotossici. Gli studi recenti sulla classificazione del carcinoma della mammella mediante analisi dei profili di espressione genica permette di indviduare circa 92 geni correlati con la risposta ad una chemioterapia primaria contenente taxani ("response reporter genes").
La strategia di trattamento multidisciplinare comprendente la chemioterapia primaria presenta risultati equivalenti a quelli ottenibili con la chemioterapia adiuvante e rappresenta un modello in vivo di monitoraggio della sensibilità farmacologica in relazione a parametri bio-molecolari prognostici e predittivi della risposta al trattamento. Associazioni >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Corrado FICORELLA Università degli Studi de L'AQUILA
Obiettivo del Programma di Ricerca
L'obiettivo del progetto è valutare la possibilità e le modalità di inserimento di parametri di caratterizzazione bio-molecolari (genotipo p53, profili di espressione genica) in protocolli clinici di terapia primaria sistemica del carcinoma della mammella. La caratterizzazione del genotipo p53 nell'ambito del protocollo clinico di chemioterapia primaria sequenziale con schemi contenenti antracicline (EC) e Taxani (Taxotere/Capecitabina) del carcinoma della mammella rappresenta il prototipo progettuale.
Il criterio primario per la valutazione dell'efficacia del trattamento e valutare le correlazioni con il genotipo ed il fenotipo molcolare è rappresentato dal tasso di risposte complete patologiche (pCR), inteso come assenza di cellule tumorali, invasive o in situ, nel tessuto mammario rimosso.
Le valutazioni statistiche concernenti il protocollo clinico saranno effettuate rispetto a un tasso di attesa di pCR >15%. La numerosità campionaria è stata calcolata secondo il metodo di Simon a due steps (optimal design). Si è assunto che un regime valido per eventuali successivi studi, dovrebbe essere associato ad un tasso di pCR di almeno il 20%, mentre un regime associato ad un tasso di pCR < 5% non riveste nessun interesse. Con una potenza del 90% e accettando un 5% di falsi positivi, 21 pazienti dovranno essere arruolati al primo step. Se 1 o nessuna pCR sarà osservata nei primi 21 pazienti, l'arruolamento sarà interrotto. Se saranno osservate >2 pCR, saranno >>>

Risultati parziali attesi
Valutazione della tollerabilità della chemioterapia primaria sequenziale EC/DXe;
Caratterizzazione del genotipo p53 e valutazione della frequenza di inattivazione p53 nelle pazienti reclutate nel protocollo;
Set-up dell'analisi mirata dei profili di espressione genica ("response reporter genes")Efficacia del protocollo clinico: pCR; Risposte obiettive; Interventi chirurgici conservativi;
Efficacia della chemioterapia primaria sistemica in relazione al genotipo p53;
Correlazione del genotipo p53 con parametri biomolecolari convenzionali;
Validazione della relazione di "response and prognosis reporter genes" con la sensibilità/resistenza al protocollo di chemioterapia primaria utilizzato, correlazione con il genotipo p53 e con parametri bio-molecolari noti; caratterizzazione di profili di espressione genica specifici per il trattamento con antracicline e taxani.

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
Il carcinoma della mammella é la principale neoplasia incidente nel sesso femminile (rischio cumulativo del 10% circa) ed è caratterizzata da un'ampia variabilità di fenotipi patologici in relazione alle differenti caratteristiche morfologiche, cliniche (TNM; differente prognosi e predittività di risposta farmacologica) e di curabilità. Tale variabilità si osserva anche in relazione alla caratterizzazione molecolare fenotipica (assetto recettoriale per estrogeni e progesterone, alterata espressione di proteine che codificano per fattori di crescita come erbB2, indice proliferativo) e genotipica (genotipo p53).
La caratterizzazione del fenotipo molecolare comincia ad essere utilizzata per selezionare terapie mirate contro bersagli molecolari ("target-therapy") come, ad esempio, per quanto riguarda le indicazioni all'ormonoterapia ed alla terapia anti-erbB2. In quest'ottica, numerosi inibitori della via di trasduzione del segnale dell'EGFr (TKI, inibitori della dimerizzazione, inibitori farnesiltransferasi, anti-raf, inibitori MAPK, inibitori mTOR) sono attualmente in fase di studio. L'attivazione della via di trasduzione del segnale erbB2 rappresenta, infatti, uno dei meccanismi principali che caratterizzano la proliferazione delle cellule di carcinoma mammario. Il controllo di tale via a livello del passaggio PI3K/AKT/mTOR è mediato da una fosfatasi codificata dal gene PTEN che risulta inattivato in numerose neoplasie umane che comprendono il carcinoma della >>>