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INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2004

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
  • CHEMISTRY; METALLURGY
    • BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
      • MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
  • HUMAN NECESSITIES
    • MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
      • PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES (bringing into special physical form A61J [N: mechanical aspects]; chemical aspects of, or use of materials for deodorisation of air, for disinfection or sterilisation, or for bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; compounds per se C01, C07, C08, C12N; soap compositions C11D; micro-organisms per se C12N) [C0203]
Classificazione geografica
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Parole Chiave
METABOLISMO DELL'ACIDO ARACHIDONICO; DISFUNZIONE ENDOTELIALE; INSTABILITÀ DI PLACCA; COX-2; HDL; EICOSANOIDI; STRESS OSSIDATIVO; DIABETE MELLITO

Determinanti genetici e molecolari del ruolo della COX-2 nell'aterotrombosi.

Università degli Studi "G. d'Annunzio" Chieti-Pescara
Abstract
La ciclossigenasi-2 (COX-2) svolge un ruolo primario sia nella disfunzione endoteliale, primus movens dell'aterosclerosi, che nella rottura della placca aterosclerotica, evento finale della malattia aterosclerotica.
Nella disfunzione endoteliale, un ruolo critico è svolto dal diminuito rilascio di ossido nitrico (NO) endoteliale; di conseguenza, mediatori che alterino il rilascio di NO possono favorire la disfunzione endoteliale. Uno di essi è la COX-2, che può ridurre la sintesi di NO tramite un aumento dello stress ossidativo. Ciò è confermato dal fatto che l'inibizione della COX-2 è in grado di ripristinare la normale funzione endoteliale. Diversi sistemi enzimatici possono modulare la suscettibilità allo stress ossidativo COX-2-dipendente. Infatti, la proteina p66Shc regola la risposta allo stress ossidativo, ed una delezione di p66Shc si associa ad un'aumentata resistenza allo stress ossidativo.
Tuttavia, il ruolo della COX-2 nella parete vasale è più complesso. Infatti, essa può esercitare effetti sia pro- che anti-aterogeni, a seconda del tipo di cellula e di prostaglandina (PG) da essa generata. Infatti, la COX-2 nelle cellule endoteliali (EC) forma PGI2 anti-aterogena. In particolare, ciò è vero in presenza di lipoproteine ad alta densità (HDL)3, che inducono il rilascio di PGI2 ma non di PGE2 pro-aterogena.
Oltre a svolgere un ruolo nell'omeostasi dell'endotelio, la COX-2 è coinvolta anche nella progressione della placca aterosclerotica verso >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Franco CUCCURULLO Università degli Studi "G. d'Annunzio" CHIETI-PESCARA
Obiettivo del Programma di Ricerca
Questo progetto è focalizzato su differenti linee di ricerca nell'ambito della patologia cardiovascolare.
È stato dimostrato che l'infiammazione svolge un ruolo primario nella cascata di eventi che sfocia nell'erosione della placca aterosclerotica. Tale stato infiammatorio è più evidente nelle placche sintomatiche che presentano un maggiore infiltrato di macrofagi (Mf) e di linfociti T, e la stessa fissurazione è influenzata dal grado di infiammazione piuttosto che dalla morfologia della lesione o dall'entità della stenosi. È stata dimostrata un'aumentata espressione di MMP, enzimi in grado di degradare gli elementi costitutivi della placca, proprio nei Mf infiltrati nella regione più vulnerabile della lesione instabile. Poiché l'aumento di MMP potrebbe essere responsabile della rottura della placca, è fondamentale conoscere il meccanismo di regolazione della loro produzione per l'individuazione di strategie mirate alla stabilizzazione della lesione. La produzione di MMP può essere inibita dai metaboliti della PGD2 sia tramite l'attivazione del Recettore attivato dal Proliferatore perossisomiale (PPAR)-gamma che attraverso l'inibizione di NF-kB. La via enzimatica interessata coinvolge la COX-2, espressa nei Mf delle lesioni aterosclerotiche umane, che catalizza la conversione dell'acido arachidonico (AA) a prostaglandina (PG)H2 che viene ulteriormente metabolizzata dalla PGES e dalla PGD-sintasi (PGDS) nei due prostanoidi PGE2 e PGD2. L'aumentata espressione di COX-2 >>>

Risultati parziali attesi
Studi sulla disfunzione endoteliale.
È previsto che in questo periodo di studio di 12 mesi sarà identificato e reclutato un numero di pazienti con vari profili di rischio cardiovascolare sufficiente ad ottenere un adeguato potere statistico. La dimensione del campione è stata determinata dall'analisi della potenza, dove la potenza = 0.95 e α = 0.05. Abbiamo stimato i valori medi dei parametri analizzati basandoci su dati precedentemente pubblicati dall'Unità #4, e assumendo che tra i gruppi dei pazienti con differente profilo di rischio ci siano differenze del 25% rispetto ai diversi markers di funzione endoteliale. La stima della differenza nei marker molecolari è stata sempre una valutazione conservativa.

Studi sull'instabilità di placca.
È previsto che in questo periodo di studio di 12 mesi sarà identificato e reclutato un numero di pazienti con placche aterosclerotiche carotidee sintomatiche e asintomatiche sufficiente ad ottenere un adeguato potere statistico. La dimensione del campione è stata determinata dall'analisi della potenza, dove la potenza = 0.95 e α = 0.05. Abbiamo stimato i valori medi dei parametri analizzati basandoci su dati precedentemente pubblicati dall'unità 3, ed assumendo che tra i gruppi dei pazienti sintomatici e asintomatici ci siano differenze che vadano dal 30% al 60% rispetto ai diversi marker molecolari La stima della differenza nei marker molecolari è stata sempre una valutazione conservativa.
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Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
1. Ruolo della via della PGH-sintasi nel metabolismo dell'acido arachidonico.
L'acido arachidonico (AA; 20:4, n-6) è un acido grasso essenziale polinsaturo dalla cui ossidazione vengono generati prostanoidi e leucotrieni, denominati "eicosanoidi". Quando i tessuti sono esposti a diversi stimoli, fisiologici e patologici, l'AA viene liberato dai fosfolipidi di membrana e convertito ad opera della PGH sintasi (PGHS), nota anche come cicloossigenasi (COX), in prostanoidi come le prostaglandine e il trombossano (TX)A2. Le due attività catalitiche di questo enzima bifunzionale, ciclossigenasica e idroperossidasica, portano alla formazione sequenziale degli intermedi endoperossidi instabili PGG2 e PGH2. Quest'ultimo a sua volta viene trasformato in PGD2, PGE2, PGF2alfa, PGI2 e TXA2 ad opera di isomerasi e sintasi cellulo-specifiche. Dal 1991 sono state identificate due isoforme di PGHS, note come COX-1 e COX-2. Entrambe sono ancorate alla membrana come dimeri ed hanno un'alta omologia strutturale. L'AA si lega al sito attivo della COX tramite un canale idrofobico che può essere bloccato da farmaci che si legano in modo reversibile o irreversibile a residui in posizioni strategiche. La COX-1, espressa costitutivamente in molti tessuti dell'organismo, svolge un ruolo fondamentale nell'aggregazione piastrinica e nella citoprotezione gastrica. La COX-2 invece è indotta durante il processo infiammatorio, nella riparazione cicatriziale e nella trasformazione neoplastica, ed >>>