Vai al contenuto| Home page|

   Ti trovi in: HOME »Programmi, progetti e risultati »I progetti »PRIN - Programmi di ricerca di Rilevante Interesse Nazionale»Programma di ricerca
INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2004

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
Classificazione geografica
Bibliografia
1. Banati RB, Myers R, Kreutzberg GW “PK ('peripheral benzodiazepine')--binding sites in the CNS indicate early and discrete brain lesions: microautoradiographic detection of [3H]PK11195 binding to activated microglia” J Neurocytol. 26:77-82, 1997.
2. Banati RB, Newcombe J, Gunn RN, Cagnin A, Turkheimer F, Heppner F, Price G, Wegner F, Giovannoni G, Miller DH, Perkin GD, Smith T, Hewson AK, Bydder G, Kreutzberg GW, Jones T, Cuzner ML, Myers R “The peripheral benzodiazepine binding site in the brain in multiple sclerosis: Quantitative in vivo imaging of microglia as a measure of disease activity”, Brain 123: 2321-2337, 2000.
3. Belloli S, Moresco RM, Matarrese M, Biella G, Sanvito F, Simonelli P, Turolla E, Olivieri S, Cappelli A, Vomero S, Galli-Kienle M, Fazio F “Evaluation of three quinoline-carboxamide derivatives as potential radioligands for the in vivo pet imaging of neurodegeneration”, Neurochem Int. 44:433-40, 2004.
4. Bertoldo A, Peltoniemi P, Oikonen V, Knuuti J, Nuutila P, Cobelli C “Kinetic modeling of [(18)F]FDG in skeletal muscle by PET: a four-compartment five-rate-constant model”, Am J Physiol Endocrinol Metab. 281:E524-36, 2001.
5. Bertoldo A, Sparacino G, Cobelli C “Population approach improves parameter estimation of kinetic models from dynamic PET data”, IEEE Trans Med Imaging. 23:297-306, 2004.
6. Cagnin A, Myers R, Gunn RN, Lawrence AD, Stevens T, Kreutzberg GW, Jones T, Banati RB “In vivo visualization of activated glia by[11C] (R)-PK11195-PET following herpes encephalitis reveals projected neuronal damage beyond the primary focal lesion”, Brain 124: 2014-2027, 2001.
7. Carson ER, Cobelli C, Finnkelstein L "Mathematical Modelling of Metabolic and Endocrine Systems", New York: Wiley, 1983.
8. Charbonneau P, Syrota A, Crouzel C, Valois JM, Prenant C, Crouzel M “Peripheral-type benzodiazepine receptors in the living heart characterized by positron emission tomography”, Circulation 73:476-483, 1986.
9. Cobelli C, Caumo A "Using what is accessible to measure that which is not: Necessity of model of system", Metabolism, 47; 1009-1035, 1998
10. Cobelli C, Caumo A, Omenetto M "Minimal model S-G overestimation and S-I underestimation: improved accuracy by a Bayesian two-compartment model", Am J Physiol, 40: E481-E488, 1999.
11. Cobelli C, Foster D, Toffolo G, "Tracer Kinetic in Biomedical Research: from Data to Model" Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2001.
12. Debruyne JC, Versijpt J, Van Laere KJ, De Vos F, Keppens J, Strijckmans K, Achten E, Slegers G, Dierckx RA, Korf J, De Reuck JL “PET visualization of microglia in multiple sclerosis patients using [11C]PK11195”, Eur J Neurol. 10:257-264, 2003.
13. Goerres GW, Revesz T, Duncan J, Banati RB “Imaging cerebral vasculitis in refractory epilepsy using [(11)C](R)-PK11195 positron emission tomography”, AJR Am J Roentgenol. 176:1016-1018, 2001.
14. Huang SC and Phelps ME "Principles of tracer kinetic modeling in positron emission tomography and autoradiography" in Phelps ME, Mazziotta JC, Schelbert Hr eds "Positron Emission tomography and autoradiography" Raven Press 1986, NewYork
15. Itzhak Y, Baker L, Norenberg MD “Characterization of the peripheral-type benzodiazepine receptors in cultured astrocytes: evidence for multiplicity”, Glia 9:211-218, 1993.
16. Kumlien E, Hilton-Brown P, Spannare B, Gillberg PG “In vitro quantitative autoradiography of [3H]-L-deprenyl and [3H]-PK 11195 binding sites in human epileptic hippocampus”, Epilepsia 33:610-617, 1992.
17. Lammertsma AA, Bench CJ, Hume SP, Osman S, Gunn K, Brooks DJ, Frackowiak RS "Comparison of methods for analysis of clinical [11C]raclopride studies", J Cereb Blood Flow Metab, 16: 42-52, 1996a.
18. Lammertsma AA, Hume SP "Simplified reference tissue model for PET receptor studies", Neuroimage, 4: 153-158, 1996b.
19. Lucignani G, Gobbo C, Moresco RM, Antonini A, Panzacchi A, Bonaldi L, Carpinelli A, Caraceni T, Fazio F “The feasibility of statistical parametric mapping for the analysis of positron emission tomography studies using 11C-2-beta-carbomethoxy-3-beta-(4-fluorophenyl)-tropane in patients with movement disorders”, Nucl Med Commun. 23:1047-55, 2002.
20. Mankowski JL, Queen SE, Tarwater PJ, Adams RJ, Guilarte TR “Elevated peripheral benzodiazepine receptor expression in simian immunodeficiency virus encephalitis”, J Neurovirol. 9:94-100, 2003.
21. Moresco RM, Casati R, Lucignani G, Carpinelli A, Schmidt K, Todde S, Colombo F, Fazio F “Systemic and cerebral kinetics of 16 alpha [18F]fluoro-17 beta-estradiol: a ligand for the in vivo assessment of estrogen receptor binding parameters”, J Cereb Blood Flow Metab. 15:301-11, 1995.
22. Moresco RM, Colombo C, Fazio F, Bonfanti A, Lucignani G, Messa C, Gobbo C, Galli L, Del Sole A, Lucca A, Smeraldi E “Effects of fluvoxamine treatment on the in vivo binding of [F-18]FESP in drug naive depressed patients: a PET study”, Neuroimage 12:452-65, 2000.
23. Moresco RM, Volonte MA, Messa C, Gobbo C, Galli L, Carpinelli A, Rizzo G, Panzacchi A, Franceschi M, Fazio F “New perspectives on neurochemical effects of amantadine in the brain of parkinsonian patients: a PET - [(11)C]raclopride study”, J Neural Transm. 109:1265-74, 2002.
24. Park CH, Carboni E, Wood PL, Gee KW “Characterization of peripheral benzodiazepine type sites in a cultured murine BV-2 microglial cell line”, Glia 16:65-70, 1996.
25. Pillonetto G, Sparacino G, Cobelli C “Numerical non-identifiability regions of the minimal model of glucose kinetics: superiority of Bayesian estimation”, Math Biosci. 184:53-67, 2003.
26. Ramsay SC, Weiller C, Myers R, Cremer JE, Luthra SK, Lammertsma AA, Frackowiak RS “ Monitoring by PET of macrophage accumulation in brain after ischaemic stroke”, Lancet 339(8800):1054-5, 1992.
27. Sauvageau A, Desjardins P, Lozeva V, Rose C, Hazell AS, Bouthillier A, Butterwort RF “Increased expression of "peripheral-type" benzodiazepine receptors in human temporal lobe epilepsy: implications for PET imaging of hippocampal sclerosis”, Metab Brain Dis. 17:3-11, 2002.
28. Sparacino G, Bonadonna R, Steinberg H, Baron A, Cobelli C " Estimation of organ transport function for recirculating indicator dilution curves", Ann Biomed Eng, 26:128-137, 1998
29. Toffolo G, Cobelli C “The hot IVGTT two-compartment minimal model: an improved version”, Am J Physiol Endocrinol Metab. 284:E317-21, 2003.
30. Vicini P, Bonadonna RC, Utriainen T, Nuutila P, Raitakari M, Yki-Jarvinen H, Cobelli C “Estimation of blood flow heterogeneity distribution in human skeletal muscle from positron emission tomography data”, Ann Biomed Eng. 25:906-10, 1997.
31. Vowinckel E, Reutens D, Becher B, Verge G, Evans A, Owens T, Antel JP “PK11195 binding to the peripheral benzodiazepine receptor as a marker of microglia activation in multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis”, J Neurosci Res. 50:345-353, 1997.
Parole Chiave
MODELLI; TOMOGRAFIA AD EMISSIONE DI POSITRONI; QUANTIFICAZIONE IMMAGINI PET; MALATTIE NEURODEGENERATIVE

Modelli e metodi per lo studio delle malattie neurodegenerative con tomografia ad emissione di positroni

Università degli Studi di Padova
Abstract
La conoscenza quantitativa dell'attività microgliale è essenziale non solo per comprendere i meccanismi sottesi al funzionamento del cervello ma anche per capire la patogenesi di importanti malattie di tipo neurodegenerativo ad alto impatto sociale quali, ad esempio, la demenza di Alzheimer, la sclerosi multipla, la malattia di Parkinson, le malattie prioniche. La definizione di indicatori diagnostici e prognostici nelle malattie neurodegenerative costituisce a tutt'oggi un obiettivo essenziale dell'attività di ricerca in tale settore.
Alla luce di quanto riportato, l'obiettivo del programma di ricerca è lo studio quantitativo in vivo dell'attivazione microgliale in pazienti con malattie neurodegenerative e in soggetti sani. La valutazione quantitativa dell'attività microgliale si baserà su modelli matematici della cinetica del [11C](R)PK11195. Le immagini PET saranno coregistrate con immagini MRI per una più precisa identificazione delle regioni cerebrali di interesse. L'interpretazione delle immagini PET utilizzerà due classi di modelli, ingresso/uscita e compartimentali. Queste due strategie verranno impiegate in maniera complementare.I modelli verranno quantificati usando tecniche avanzate di identificazione sia Fisheriane (metodi di massima verossimiglianza) che Bayesiane (metodi Markov Chain Monte Carlo). L'imaging quantitativo delle immagini PET di [11C](R)-PK11195 consentira' di caratterizzare quantitativamente i soggetti sani e quelli affetti da patologie >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Claudio COBELLI Università degli Studi di PADOVA
Obiettivo del Programma di Ricerca
L'obiettivo del programma di ricerca è lo studio quantitativo in vivo dell'attivazione microgliale in pazienti con malattie neurodegenerative e in soggetti sani. Tale obiettivo sarà perseguito tramite l'utilizzo di una delle più progredite metodiche di neuroimaging, la tomografia ad emissione di positoni (PET), e lo sviluppo di modelli e metodiche avanzate per la corretta quantificazione di informazioni fisiologiche-biochimiche riguardanti i processi coinvolti nell'eziopatogenesi delle malattie neurodegenerative. In particolare, la valutazione quantitativa dell'attivazione microgliale si baserà su immagini PET di soggetti sani di controllo e di pazienti affetti da malattia di Alzheimer e da malattia prionica. La focalizzazione del progetto di ricerca su queste due particolari patologie risponde all'interesse del mondo scientifico per lo studio di una delle più frequenti forme di demenza quale quella provocata dalla malattia di Alzheimer e di una famiglia di patologie neurodegenerative poco conosciute quale quella prionica, ad esito sempre fatale e di cui si hanno informazioni nell'uomo solo postmortem.
L'unità di ricerca di Milano fornirà la strumentazione e il know-how necessario per la sintesi e marcatura con del tracciante [11C](R)-PK11195 occorrente per tale studio, l'acquisizione delle immagini PET, la loro coregistrazione con immagini anatomiche di risonanza magnetica e la definizione di regioni anatomiche di interesse (ROI) quali talamo, ponte, corteccia >>>

Risultati parziali attesi
a) selezione dei soggetti sani, malati di Alzheimer e di malattia prionica;
b) acquisizione immagini PET con [11C](R)-PK11195 e di risonanza magnetica;
c) coregistrazione degli studi di risonanza magnetica e PET di ogni soggetto scelto per lo studio e identificazione sulle immagini PET delle regioni anatomiche interessate alla captazione del tracciante tramite per la delineazioni di regioni di interesse;
d) sviluppo algoritmo per filtraggio delle immagini tramite wavelets;
f) estrazione della regione di riferimento e della curva dell'attività plasmatica del tracciante tramite cluster analysis;
g) modello ingresso-uscita che impiega il metodo di deconvoluzione bayesiana proposto dall'unità di Padova. Implementazione software del modello;
h) definizione di algoritmo MCMC e di metodi numerici per calcolare la risposta impulsiva del sistema rappresentante l'attività microgliale;
i) messa a punto dei modelli compartimentali. Studio della loro identificabilità a priori. Identificazione dei parametri dei modelli tramite tecniche sia fisheriane (basate, per es. sulla massima verosimiglianza) che bayesiane implementate tramite metodi MCMC;
j) generazione di mappe parametriche e delineazione del secondo set di ROI;a) valutazione dei risultati ottenuti con le metodiche sviluppate nella prima fase del programma in studi di soggetti normali e di pazienti affetti da demenza di Alzheimer e malattia prionica;
b) valutazione >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
Introduzione:
Una sfida che le neuroscienze dovranno assolutamente vincere nei prossimi anni è quella contro le malattie degenerative del cervello, ovvero quelle malattie neuropsichiatriche dipendenti dalla morte progressiva delle cellule nervose. Da anni il mondo scientifico è impegnato ad aumentare le conoscenze di base dei processi neurologici con l'obiettivo di acquisire il know-how necessario per la cura di malattie quale il morbo di Alzheimer, la sclerosi multipla, il morbo di Creutzfeldt-Jakob. I primi risultati di queste ricerche imputano alle cellule microgliali una partecipazione diretta in gran parte delle processi neurodegenerativi. Le cellule della microglia originano dal sistema reticolo-endoteliale, hanno natura fagocitaria e sono importanti nel mediare le risposte immunitarie all'interno del sistema nervoso centrale. Mentre nello stato di salute le cellule della microglia sono pressoché quiescenti, in patologia è dimostrato che la microglia agisce rilasciando neurotossine, localizzando la sua attività proprio a livello dei neuroni o delle vie neuronali coinvolte nel processo neurodegenerativo. La risposta microgliale o, più precisamente, la distribuzione cerebrale dell'attivazione delle cellule microgliali costituisce, quindi, un valido ed importante marcatore di localizzazione, progressione, cronicizzazione e recovery del processo neurodegenerativo. A tutt'oggi, l'unica metodica che permette lo studio in vivo nell'uomo della microglia attiva è la >>>