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PROGRAMMA DI RICERCA 2005

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
Classificazione geografica
Bibliografia
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Parole Chiave
OLIGONUCLEOTIDI E ANALOGHI; DNA QUADRUPLEX; APTAMERI; TELOMERI; APOPTOSI; POLIETILENGLICOLE; PNA; ONCOGENE K-RAS; INTERAZIONE QUADRUPLEX-PROTEINA

Studi di Struttura e Attività di Quadruplex del DNA Mediante l'Impiego di Oligonucleotidi e Analoghi Sintetici

Università degli Studi di Napoli "Federico II"
Abstract
Sequenze oligonucleotidiche ricche in guanina hanno una naturale tendenza ad organizzarsi in strutture a quadrupla elica o quadruplex, basate su quartetti di guanine coplanari tenute insieme da legami idrogeno di Hoogsteen. La prima osservazione di una struttura di questo tipo risale al 1962. Tuttavia, solo negli ultimi anni, gli studi sulle conformazioni a quadrupla elica del DNA stanno acquistando una sempre maggiore importanza, grazie alla scoperta dei loro possibili ruoli funzionali in vivo. Segmenti ricchi di guanine sono presenti, infatti, in regioni biologicamente importanti del DNA, come i telomeri, le regioni promotrici di diversi geni, le regioni di "switch"delle immunoglobuline, i domini di dimerizzazione dell'RNA, oltre che in sequenze associate con patologie umane. Molte di queste sequenze hanno mostrato la capacità di formare strutture quadruplex in vitro. Sono state, inoltre, identificate diverse proteine in grado di legarsi a G-quadruplex e, alcune, ne promuovono anche la formazione.
Da quanto sopra, si evince che le strutture quadruplex del DNA hanno un duplice interesse dal punto di vista farmacologico, potendo esse costituire l'impalcatura di oligonucleotidi (ON) in grado di inibire specificamente una proteina (aptameri) o rappresentare un bersaglio per l'azione di farmaci antitumorali. Per quanto riguarda il primo aspetto, tuttavia, va sottolineato che l'impiego come farmaci di ON sintetici è limitato da problemi relativi alla loro eventuale >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Luciano MAYOL Università degli Studi di NAPOLI "Federico II"
Obiettivo del Programma di Ricerca
Il presente progetto di ricerca è imperniato sullo studio di strutture quadruplex del DNA ed è finalizzato alla comprensione del loro ruolo negli importanti processi biologici che le vede coinvolte o come parte di una regione del genoma umano, o come impalcatura di una piccola molecola di natura oligonucleotidica in grado di interagire specificamente con una particolare proteina (aptamero). In entrambi i casi, l'obiettivo fondamentale è la progettazione, la sintesi, la caratterizzazione chimico-fisica e la sperimentazione biologica di nuovi potenziali farmaci diretti verso patologie di natura tumorale o virale per le quali, fino ad ora, non esistono rimedi realmente efficaci. Alla sua realizzazione concorreranno cinque unità operative, tutte da anni impegnate in ricerche aventi come oggetto gli acidi nucleici e in possesso di esperienze diversificate e complementari.
Per quanto riguarda la presenza di strutture quadruplex nel DNA naturale, appare ormai certo che esse svolgano un ruolo fondamentale nell'organizzazione dei telomeri. Uno degli obiettivi specifici del programma è, quindi, il rinvenimento di molecole in grado di inibire l'attività della telomerasi, favorendo l'apoptosi di cellule tumorali, attraverso la stabilizzazione di strutture G-quadruplex sul telomero. A tale scopo, saranno sintetizzati oligonucleotidi modello in grado di formare strutture G-quadruplex di diverso tipo per caratterizzare, poi, la stabilità termodinamica dei complessi da esse >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
Le quadruple eliche, o G-quadruplex, sono strutture secondarie del DNA caratteristiche di oligonucleotidi (ON) con sequenze ricche di guanine (GRO), le quali hanno una naturale tendenza ad associarsi in quartetti complanari di basi, tenute insieme da legami idrogeno di tipo Hoogsteen. Esse possono essere classificate in accordo col numero dei filamenti (uno, due o quattro) coinvolti nella formazione della quadrupla elica e ulteriormente differenziate sulla base dell'orientazione relativa dei filamenti stessi (parallela, anti-parallela o mista) e dell'orientazione di eventuali "loop" (laterale, diagonale o a catena inversa).
L'interesse scientifico verso strutture del DNA a quadrupla elica è giustificato dalla presenza di sequenze ricche di guanine, potenzialmente in grado di strutturarsi in quadruplex, in regioni importanti del genoma umano (1-6), quali promotori genici e telomeri (7). L'espressione di un gene può, in linea di principio, essere regolata modulando l'attività di una specifica proteina interagente con il DNA, come ad esempio un fattore di trascrizione, e intervenendo direttamente sul promotore del gene riconosciuto. L'intervento selettivo su questo processo di riconoscimento, mediante molecole di piccole dimensioni che legano specificamente il DNA in regioni ricche di guanine, come quelle dei promotori degli oncogeni c-MYC o k-RAS, favorendone la strutturazione in quadruplex, rappresenta un nuovo traguardo terapeutico. A tal proposito, recentemente >>>