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INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2005

italiano - english
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
  • CHEMISTRY; METALLURGY
    • BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
      • MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
  • HUMAN NECESSITIES
    • MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
      • PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES (bringing into special physical form A61J [N: mechanical aspects]; chemical aspects of, or use of materials for deodorisation of air, for disinfection or sterilisation, or for bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; compounds per se C01, C07, C08, C12N; soap compositions C11D; micro-organisms per se C12N) [C0203]
Classificazione geografica
Bibliografia
1-Frommel TO et al. Immunohistochemical evaluation of Bcl-2 gene family expression in liver of hepatitis C and cirrhotic patients: a novel mechanism to explain the high incidence of hepatocarcinoma in cirrhotics. Am J Gastroenterol 94: 178-82, 1999.
2-T. Ito et al. Survivin promotes cell proliferation in human hepatocellular carcinoma. Hepatology 31:1080-1085, 2000.
3-M. Ikeguchi et al. Quantitative analysis of apoptosis-related gene expression in hepatocellular carcinoma. Cancer 95:1938-194, 2002.
4-K. Shiraki et al. Overexpression of X-linked inhibitor of apoptosis in human hepatocellular carcinoma. Int. J. Mol. Med. 12: 705-708, 2003.
5-M. Notarbartolo et al. Expression of IAPs and of their alternative splice variants in hepatocellular carcinoma tissues and cells. Ann N Y Acad Sci. 1028: 289-293, 2004.
6-Mahotka C et al. Survivin-deltaEx3 and survivin-2B: two novel splice variants of the apoptosis inhibitor survivin with different antiapoptotic properties. Cancer Res. 59: 6097-102, 1999.
7-Notarbartolo M et al. NAIP-deltaEx10-11: a novel splice variant of the apoptosis inhibitor NAIP differently expressed in drug-sensitive and multidrug-resistant HL60 leukemia cells. Leuk Res. 26: 857-62, 2002.
8-Q. L. Deveraux , J.C. Reed. IAP family proteins-suppressors of apoptosis. Genes & Dev. 13: 239-252, 1999.
9-Notarbartolo M et al. Resistance to diverse apoptotic triggers in multidrug resistant HL60 cells and its possible relationship to the expression of P-glycoprotein, Fas and of the novel anti-apoptosis factors IAP (Inhibitory of Apoptosis Proteins). Cancer Lett 180: 91-101, 2002.
10-Tas F et al. Serum bcl-2 and survivin levels in melanoma. Melanoma Res 14: 543-6, 2004.
11-Fields AC et al. Mod Pathol. 17:1 378-385, 2004.
12-Kannangai R et al. Int J Gastrointest Cancer 35: 53-60, 2005.
13-Takashima H et al.In vivo expression patterns of survivin and its splicing variants in chronic liver disease and hepatocellular carcinoma. Liver Int. 25: 77-84, 2005.
14-N. Mitsiades et al. Blood 99: 4079-86, 2002.
15-P. Liu et al. Activation of NF-kappaB, AP-1 and STAT transcription factors is a frequent and early event in human hepatocellular carcinomas. J. Hepatol. 37: 63-7, 2002.
16-M. Notarbartolo et al. Antitumor effects of curcumin, alone or in combination with cisplatin or doxorubicin, on human hepatic cancer cells. Analysis of their possible relationship to changes in NF-kB activation levels and in IAP gene expression. In press on Cancer Letters.
17-Tran J et al. A role for survivin in chemoresistance of endothelial cells mediated by VEGF. Proc Natl Acad Sci U S A 99: 4349-54, 2002.
18-M. Fornaro et al. Fibrinonectin protects prostate cancer cells from tumor necrosis factor alpha-induced apoptosis via the AKT/survivin pathway. J Biol Chem 278: 40402-11, 2003.
19-H.C. Dan et al. Phosphatidylinositol-3-OH kinase/AKT and survivin pathways as critical targets for geranylgeranyltransferase I inhibitor-induced apoptosis. Oncogene 23: 706-15, 2004.
20-Wall NR et al. Suppression of survivin phosphorylation on Thr34 by flavopiridol enhances tumor cell apoptosis. Cancer Res. 63: 230-5, 2003.
21-Suzuki A et al. Survivin initiates procaspase 3/p21 complex formation as a result of interaction with Cdk4 to resist Fas-mediated cell death. Oncogene 19: 1346-53, 2000.
22-Kitada S et al. Protein kinase inhibitors flavopiridol and 7-hydroxy-staurosporine down-regulate antiapoptosis proteins in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood 96: 393-7, 2000.
23-Castagnetta L et al. Local estrogen formation by non-tumoral, cirrhotic and malignant liver tissues and cells. Cancer Res. 63: 5041-5045, 2003.
24-Frasor J et al. Profiling of estrogen up- and down-regulated gene expression in human breast cancer cells: insights into gene networks and pathways underlying estrogenic control of proliferation and cell phenotype. Endocrinology 144: 4562-74, 2003.
25-Takeda H et al.Cancer Res. 63(16): 4872-4877, 2003.
26-Kitamura T. Inhibitory effects of mofezolac, a cyclooxygenase-1 selective inhibitor, on intestinal carcinogenesis. Carcinogenesis 23(9):1463-1466, 2002.
27-Bae SH et al. Expression of cyclooxigenase-2 (COX-2) in hepatocellular carcinoma and growth inhibition of hepatoma cells by a cyclooxigenase-2 inhibitor, NS-398. Clin. Cancer Res. 7: 1410-1418, 2001.
28-Foderà D et al. Induction of Apoptosis and Inhibition of Cell Growth in Human Hepatocellular Carcinoma Cells by COX-2 Inhibitors. Ann N Y Acad Sci 1028:440-449, 2004.
29-Hu KQ et al. Int. J. Oncol. 22-(4):757-763, 2003.
30-Majima M et al. Prostanoid receptor signaling relevant to tumor growth and angiogenesis. Trends Pharmacol Sci. 24(10):524-9, 2003.
31-Fujino H et al. J Biol Chem 277: 2614-2619, 2002.
32-Shao J et al. Prostaglandin E2 stimulates the growth of colon cancer cells via induction of amphiregulin. Cancer Res 63: 5218-5223, 2003.
33-Shoji Y et al.Downregulation of prostaglandin E receptor subtype EP3 during colon cancer development. Gut 53: 1151-8, 2004.
34-Davies G et al. Cyclooxygenase-2 (COX-2), aromatase and breast cancer: a possible role for COX-2 inhibitors in breast cancer. chemoprevention. Ann Oncol. 13: 669-78, 2002.
35-Krysan K et al. Cyclooxygenase 2-dependent expression of survivin is critical for apoptosis resistance in non-small cell lung cancer. Cancer Res 64(18):6359-62, 2004.
36-Fantappie O et al. The MDR phenotype is associated with the expression of COX-2 and iNOS in a human hepatocellular carcinoma cell line. Hepatology 35(4): 843-852, 2002.
37-Subbaramaiah K et al. J Biol Chem 275(20):14838-45, 2000.
38-Tsuji M, Dubois RN. Cell 83: 493-501, 1995.
39-Oesterreich S et al. Estrogen-mediated down-regulation of E-cadherin in breast cancer cells. Cancer Res. 63:5203-8, 2003.
40-Carruba G et al. Sex steroids up-regulate E-cadherin expression in hormone-responsive LNCaP human prostate cancer cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 212: 624-631, 1995.
41-Tsujii M et al. Cell 93:705-716, 1998.
42-Buendia MA. Semin Cancer Biol. 10: 185-200, 2000.
43-Levrero M et al. Structure, function and regulation of p63 and p73. Cell Death and Differentiation 7, 565-574, 1999.
44-Levrero M et al. The p53/p63/p73 family of transcription factors: overlapping and distinct functions. J Cell Sci. 113, 1661-70, 2000.
45-De Laurenzi, V et al. Two new p73 splice variants, gamma and delta, with different transcriptional activity. J Exp Med. ; 188: 1763-1768; 1998.
46-De Laurenzi V et al. Additional complexity in p73: induction by mitogens in lymphoid cells and identification of two new splicing variants epsilon and theta. Cell Death Differ. 6: 389-390, 1999.
47-Flores ER et al. (2002) p63 and p73 are required for p53-dependent apoptosis in response to DNA damage. Nature, 416:560-564.
48-Bergamaschi D et al. p53 polymorphism influences response in cancer chemotherapy via modulation of p73-dependent apoptosis. Cancer Cell. 2003 Apr;3(4):387-402.
49-Pediconi N et al. Differential regulation of E2F1 apoptotic target genes in response to DNA damage. Nat Cell Biol. 2003 Jun;5(6):552-8.
50-Vossio, S et al. DN-p73 is activated after DNA damage in a p53 dependent manner to regulate p53-induced cell cycle arrest. Oncogene 2002, 21, 3796-3803.
51-Papoutsaki M et al.(2004) The p73 gene is an anti-tumoral target of the RARbeta/gamma-selective retinoid tazarotene J Invest Dermatol. 113, 1162-1168.
52-Damalas A et al. Excess beta-catenin promotes accumulation of transcriptionally active p53. EMBO J; 18 (11): 3054-3063; 1999.
53-Gong JG et al. The tyrosine kinase c-Abl regulates p73 in apoptotic response to cisplatin-induced DNA damage. Nature 399: 806-809;1999.
54-Costanzo A et al. DNA Damage-Dependent Acetylation of p73 Dictates the Selective Activation of Apoptotic Target Genes. Mol Cell. 9:175-86, 2002.
55-Lunghi P et al. Treatment with arsenic trioxide (ATO) and MEK1 inhibitor activates the P73.P53AIP1 apoptotic pathway in leukemia cells. Blood 104, 1-6, 2004.
Parole Chiave
CARCINOMA EPATOCELLULARE; FARMACORESISTENZA; APOPTOSI; INHIBITORY OF APOPTOSIS PROTEINS; CICLOSSIGENASI; AROMATASI; P53, P63, P73; FATTORI DI TRASCRIZIONE; FATTORI DI CRESCITA

Sviluppo e progressione del carcinoma epatocellulare: meccanismi molecolari ed implicazioni terapeutiche

Università degli Studi di Palermo
Abstract
L’incidenza del carcinoma epatocellulare (HCC), prima considerato raro, è molto cresciuta negli ultimi anni, con dati preoccupanti per i paesi mediterranei, inclusa l'Italia. L'attuale comprensione dell’eziologia ed epidemiologia dell’HCC fa prevedere un ulteriore incremento della sua incidenza in Europa.
La prognosi dell’HCC resta sfavorevole per la larga proporzione di pazienti con malattia avanzata, che è mortalmente aggressiva e non risponde alle terapie. Questo enfatizza il bisogno di sviluppare nuove strategie per la prevenzione e il trattamento di tale malattia; un limite principale in questo senso si deve all'incompleta comprensione delle caratteristiche biomolecolari dell’HCC.
Intendiamo esaminare approfonditamente nell'HCC clinico e nei suoi modelli di laboratorio l'espressione e la regolazione di una serie di fattori e segnali biochimici emergenti ai fini della crescita, sopravvivenza e farmacoresistenza tumorale, ma la cui importanza è ancora scarsamente definita per l’HCC. Essi sono:
1-Le Inhibitory of Apoptosis Proteins (IAP) e le loro varianti di splicing. La ricerca intende appurare meglio il loro profilo di espressione nell’HCC e nelle patologie che lo precedono, anche in relazione ai dati clinici, istologici e prognostici e all’eziologia. Si esaminerà l’importanza di vari vie (NF-kB, STAT, AP-1, PI3K/Akt, Cdk e aromatasi) potenzialmente implicate nella loro regolazione, trattando >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Natale D'ALESSANDRO Università degli Studi di PALERMO
Obiettivo del Programma di Ricerca
Il carcinoma primitivo del fegato (Hepatocellular Carcinoma, HCC) è stato in passato considerato una malattia rara, ma la sua incidenza è considerevolmente cresciuta negli ultimi anni, con dati preoccupanti per i paesi mediterranei, inclusa l'Italia. Questo molto verosimilmente riflette il forte impatto che i fattori ambientali hanno nella patogenesi del tumore. Esiste infatti una chiara correlazione tra infezioni persistenti da virus epatitici (HBV e HCV) o, almeno in alcune aree, cancerogeni chimici e formazione del tumore. L'HCC è oggi una fra le dieci neoplasie maligne più frequenti nel mondo. L'attuale comprensione della storia naturale delle infezioni croniche da HCV (Pagliaro L et al. Natural history of chronic hepatitis C. Ital J Gastroenterol Hepatol 31, 28-44, 1999) e le ricadute biologiche ed epidemiologiche delle coinfezioni, manifeste o occulte, da HBV nell'epatite cronica da HCV lasciano prevedere un ulteriore importante incremento dell'incidenza dell'HCC in Europa.
Tuttavia, sebbene l'HCC oggi sia una malattia frequente, solo una minoranza dei soggetti affetti da epatite virale cronica e cirrosi va incontro a trasformazione maligna in un determinato lasso di tempo. Questo suggerisce l'intervento di fattori co-oncogeni nel processo multistep della trasformazione in vivo: una delle possibilità è che le proteine virali richiedano per manifestare il loro potenziale oncogeno l'attivazione di oncogeni pro-proliferativi e anti-apoptotici o/e l'inattivazione >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
LE IAP (INHIBITORY OF APOPTOSIS PROTEINS)
Un alterato bilancio tra inarrestabile proliferazione cellulare e scarsa capacità di andare incontro ad apoptosi è una maggiore caratteristica avversa del carcinoma epatocellulare (HCC). Un possibile importante determinante di questo comportamento è la neo- o sovra-espressione nell'HCC di inibitori dell'apoptosi come le proteine della famiglia Bcl-2 e, come mostrato anche da noi, le IAP (1-5). Nell'uomo, le IAP includono NAIP, XIAP, c-IAP-1, c-IAP-2, survivin, livin-alfa e le loro varianti da splicing alternativo (6, 7). Tali fattori hanno una notevolissima capacità di bloccare l'apoptosi indotta da un largo spettro di stimoli diversi, farmacologici o immunologici, sia inibendo le caspasi sia con altri meccanismi (8-9). Le IAP hanno altre funzioni; per es., survivin è richiesta ai fini della divisione cellulare e della segregazione dei cromosomi. Come le altre IAP, survivin è molto più presente nei tessuti fetali e neoplastici piuttosto che nei tessuti normali.
In neoplasie come il melanoma, i livelli circolanti di survivin si correlano con l'aggressività della malattia e la sopravvivenza (10), ma uno studio di questo tipo (come relazione tra survin circolante e 1-livelli di espressione tissutale della stessa survivin e delle altre IAP nell'HCC, 2-comportamento clinico-prognostico dell'HCC, 3-condizioni precedenti lo sviluppo del'HCC (epatite cronica, cirrosi) e 4-eziologia (HCV, HBV, alcol, altro)) non è stato >>>