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PROGRAMMA DI RICERCA 2005

italiano - english
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Bibliografia
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Parole Chiave
ANSIA; STRESS; ANTIDEPRESSIVO; RILASCIO DI NORADRENALINA; RILASCIO DI GLUTAMMATO; PROTEINE SNARE; RECETTORE NMDA; MICRODIALISI; DRUG DISCOVERY

DISTURBI D'ANSIA E LEGATI ALLO STRESS: NUOVI MECCANISMI E BERSAGLI FARMACOLOGICI

Università degli Studi di Milano
Abstract
Lo stress ambientale è uno dei fattori principali nella patogenesi dei disturbi dell'umore e d'ansia, le piu' comuni patologie psichiatriche. Numerose evidenze legano alterazioni nel rilascio di noradrenalina (NA) agli effetti dello stress. Lo stress acuto aumenta l'efflusso di NA in aree corticali/limbiche, la cui funzione è essenziale per attenzione, memoria e stati affettivi ed ansiosi [6, 20, 30, 38, 40, 42]. Per molti anni le benzodiazepine (BDZ) sono state il principale strumento farmacologico per il trattamento dell'ansia, ma il loro impiego è limitato dalla induzione di dipendenza [2, 39]. Questo problema ha portato ad una riduzione delle prescrizioni di BDZ ed ha stimolato l'impiego di altri farmaci con attività ansiolitica, come gli antidepressivi (AD). Studi clinici hanno dimostrato che il trattamento cronico con AD è efficace nella terapia dell'ansia [39, 46]. Inoltre, studi preclinici hanno mostrato che gli AD riducono marcatamente l'efflusso di NA indotto da stress, un effetto simile a quello delle BDZ in acuto [12, 13]. È stato proposto che le modificazioni plastiche indotte dagli AD si oppongano agli effetti dannosi dello stress, esercitando un effetto positivo sull'umore, l'attenzione e la motivazione. Tuttavia, il meccanismo di questi farmaci, nonostante sia nota l'azione primaria (principalmente il blocco della ricaptazione delle monoamine), è meno chiaro rispetto a quello delle BDZ [4, 46]. Una miglior comprensione dell'azione di questi farmaci nel >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Giorgio Angelo RACAGNI Università degli Studi di MILANO
Obiettivo del Programma di Ricerca
L'obiettivo principale di questo progetto collaborativo è quello di svelare il meccanismo dell'azione ansiolitica dei trattamenti cronici con antidepressivi, farmaci che stanno sempre più sostituendo le benzodiazepine (BDZ) nel trattamento dell'ansia e dei disturbi associati allo stress. Analizzando questo meccanismo cercheremo di identificare bersagli molecolari rilevanti per lo sviluppo di nuovi farmaci (i.e., subunità del recettore NMDA). L'ipotesi di fondo è che lo stress acuto causi un aumento nel rilascio di glutammato in aree limbiche e corticali e che, a sua volta, questo contribuisca all'aumento del rilascio di noradrenalina (NA) nelle stesse aree (una tipica risposta allo stress) [12, 13], attivando i recettori NMDA presinaptici che controllano il rilascio di NA. Sappiamo, dai nostri precedenti studi in collaborazione, che il trattamento cronico con differenti antidepressivi riduce il rilascio di NA indotto da NMDA, così come il rilascio di glutammato indotto da depolarizzazione in ippocampo [5, 33].

Abbiamo, quindi, suggerito che il trattamento cronico con antidepressivi potrebbe ridurre l'ansia attraverso la combinazione di questi meccanismi: (a) riduzione del rilascio di glutammato indotto dallo stress, mediante interazioni molecolari a livello presinaptico identificate in precedenza [5]; (b) riduzione del rilascio di NA indotto da agonisti NMDA, attraverso modificazioni delle proprietà dei recettori NMDA presinaptici. In questa prospettiva una >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
Il ruolo del sistema noradrenergico nei disturbi d'ansia e associati allo stress

Lo stress ambientale è riconosciuto come uno tra i fattori principali nella patogenesi dei disturbi dell'umore e dell'ansia, le piu' diffuse patologie psichiatriche. Numerose linee di evidenza associano alterazioni nel rilascio delle monoamine noradrenalina (NA) e dopamine (DA) agli effetti patologici dello stress. In particolare, l'esposizione a stress acuto induce un aumento nell'efflusso di questi neurotrasmettitori in aree corticali/limbiche, quail la corteccia prefrontale (PFC) e l'ippocampo (HC), la cui funzionalità è essenziale per i processi di attenzione, memoria e negli stati affettivi ed ansiosi [6, 20, 30, 38, 40, 42]. Per molti anni le benzodiazepine (BDZ) hanno rappresentato il principale strumento farmacologico per il trattamento dell'ansia, ma il loro impiego è limitato dalla proprietà di questi farmaci di indurre dipendenza [2, 39]. Questo problema ha portato ad una riduzione delle prescrizioni delle BDZ ed ha stimolato l'impiego di altri farmaci con attività ansiolitica, ad esempio degli antidepressivi. Evidenze cliniche importanti hanno recentemente mostrato che il trattamento cronico con antidepressivi è efficace nella terapia dell'ansia [39, 46]. Inoltre, studi preclinici hanno mostrato che il trattamento cronico (ma non acuto) con antidepressivi riduce in maniera marcata l'efflusso di NA e DA indotto da stress in PFC, un effetto simile a quello che si >>>