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INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2005

italiano - english
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Classificazione geografica
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Parole Chiave
MALATTIE NEUROLOGICHE; NEUROTROFINE; PRECURSORI DELLE NEUROTROFINE; PLASTICITÀ SINAPTICA; TRASPORTO INTRACELLULARE; SECREZIONE; MALATTIA DI ALZHEIMER; EPILESSIA; MODELLI ANIMALI

Meccanismi molecolari delle neurotrofine e dei loro precursori nella plasticità sinaptica e nella neurodegenerazione

Scuola Internazionale Superiore di Studi Avanzati di Trieste
Abstract
Le neurotrofine (NT) rappresentano una famiglia di fattori di crescita, strutturalmente correlati, che legano due classi di recettori: i Trk, della famiglia dei recettori tirosin-chinasi e p75, della superfamiglia dei recettori del fattore di necrosi tumorale. Le neurotrofine legano, in modo selettivo, i recettori trk: NGF si lega al TrkA, BDNF ed NT4/5 al TrkB, NT-3 lega il TrkC e, con minore affinità, TrkA e TrkB. Tutte le neurotrofine di mammifero legano p75. Attraverso l’interazione con i recettori Trk o p75, queste molecole regolano la sopravvivenza e la crescita di neuroni in sviluppo ed adulti.
Le neurotrofine si sono dimostrate in grado di svolgere funzioni legate all’attività ed alla plasticità sinaptica, oltre le note azioni quali fattori di sopravvivenza, nel corso dello sviluppo cerebrale e nel cervello adulto, ed alla associazione con processi degenerativi del cervello adulto ed in corso di invecchiamento. Piuttosto, le neurotrofine stanno emergendo come nuova classe di fattori regolatori della eccitabilità neuronale, morfologia, efficienza e plasticità sinaptica. Le azioni sinaptiche delle neurotrofine e dei loro precursori sono modulate e legate al traffico intracellulare, sia a livello di sorting intracellulare che di mRNA. Le neurotrofine agiscono a due livelli per stabilizzare la attività sinaptica; (1) localmente, per attivare e stabilizzare le sinapsi; (2) distalmente, a livello del soma neuronale, per modificare l’espressione >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Antonino CATTANEO Scuola Internazionale Superiore di Studi Avanzati di TRIESTE
Obiettivo del Programma di Ricerca
Razionale
Le neurotrofine (NT) si legano in modo specifico ai recettori trk e a p75NTR. Il quadro emergente che descrive il ruolo delle NT nell'influenzare l'attività sinaptica e la sopravvivenza dei neuroni adulti sembra non essere limitata alla interazione tra recettori trk e/o p75NTR. Molti fattori possono influenzare l'attività delle NT, ad iniziare dalla presenza di isoforme delle NT che possono determinare un particolare effetto, dal retargeting del mRNA delle NT nei dendriti delle cellule, a fattori che possono influenzare il traffico di membrana e la secrezione delle NT. Gli obiettivi di questo progetto saranno sviluppati con una particolare attenzione al ruolo delle proNT e delle NT nel regolare l'attività sinaptica e nella neurodegenerazione.
OBIETTIVO 1. PROCESSING CELLULARE DELLE NT
Il processing delle NT sarà studiato in vitro e in vivo, dopo la sintesi delle versioni ricombinanti di proNGF e di proBDNF, espresse in E. coli, e la selezione di anticorpi neutralizzanti il proNGF e il proBDNF, usando la procedura IACT.Gli anticorpi saranno usati per interferire con il traffico intracellulare del proNGF, con il traffico di membrana e per analizzare gli effetti del proBDNF sulla trasmissione sinaptica ed il rilascio di neurotrasmettitori.
Gli effetti della inibizione e del retargeting di NGF, proNGF e proconvertasi-3 , ottenuti tramite l'uso di anticorpi ricombinanti, sarà analizzato in diversi modelli cellulari in cui sarà stata fatta >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
Le neurotrofine
Le neurotrofine (NT) sono una famiglia di proteine secrete, strutturalmente correlate, comprendenti il fattore di crescita delle cellule nervose (NGF) (1), il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) (2), e le neurotrofine (NT)3 (3), 4/5(4), 6(5) e 7(6). Le NT si legano sulla superficie cellulare a due classi di recettori: recettori facenti parte della famiglia dei recettori tirosina kinasi (Trk)(7) e p75NTR, membro della superfamiglia del recettore del fattore tumorale di necrosi (8, 9). I recettori trk legano selettivamente specifiche NT come ligandi: NGF lega TrkA(10), BDNF e NT4/5 lega TrkB(11), e NT-3 lega TrkC e, con minore affinità, TrkA e TrkB (12, 13). Al contrario, tutte le NT di mammifero si legano al p75NTR(14), anche se sono state riportate differenze nel legame delle diverse isoforme( vedi paragrafo successivo). Attraverso l'interazione con i recettori Trk eo p75NTR le NT regolano la sopravvivenza e la crescita dei neuroni periferici nel corso dello sviluppo e lesionati.
Questo schema relativamente semplice è complicato dal fatto che lo splicing alternativo e/o modificazioni post-traduzionali risultano in almeno due isoforme di ciascuna NT e di ciascun recettore per le NT, che interagiscono con modalità differenti(15). Le neurotrofine sono dapprima sintetizzate come pre-pro-NT precursori nel reticolo endoplasmico e processate proteoliticamente nel compartimento trans-Golgi dalla furina o nei granuli secretori dalle >>>