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PROGRAMMA DI RICERCA 2005

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
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Classificazione geografica
Bibliografia
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Parole Chiave
RECETTORE Y1; RECETTORE GABAA; STEROIDI NEUROATTIVI; ETANOLO; ISOLAMENTO SOCIALE; ESPRESSIONE GENICA; TOPI KNOCKOUT CONDIZIONALI; TOPI TRANSGENICI

Effetto della delezione condizionale del recettore Y1 per l'NPY nell'interazione funzionale tra recettore GABAA e l'NPY in condizioni di stress ed esposizione cronica all'etanolo

Università degli Studi di Cagliari
Abstract
Il sistema GABAergico e quello NPYergico sono entrambi sensibili alle azioni dello stress e dell'etanolo, inoltre, recenti studi hanno suggerito che essi possono essere funzionalmente accoppiati tra loro. Infatti, farmaci GABAergici sono capaci di modulare l'espressione genica del recettore Y1 (Y1R), mentre l'evidenza che il NPY regola in modo efficace lo stato emozionale e l'assunzione di cibo, e che antagonisti del Y1R inducono un comportamento ansiogenico, tutte funzioni strettamente legate all'attività GABAergica, suggerisce che il NPY possa costituire un partner funzionale privilegiato del GABA, capace di mediare le suddette funzioni in sinergia con la trasmissione mediata dai recettori GABAA. Ricerche condotte dalle due Unità proponenti dimostrano che l'incremento protratto dei livelli cerebrocorticali di 3alfa-idrossi-5pregnan-20-one (allopregnanolone, 3alfa,5alfa TH PROG) e allotetraidrodeossicorticosterone (3alfa,5alfa TH DOC), modulatori positivi della trasmissione GABAergica, aumenta l'espressione del Y1R nell'amigdala, suggerendo che gli steroidi neuroattivi possano modulare il comportamento emozionale e l'eccitabilità neuronale agendo sia sulla trasmissione mediata dal recettore GABAA che su quella mediata dal Y1R.
In questa ricerca studieremo la relazione NPY-GABA, in particolare la modulazione delle risposte del recettore GABAA e degli steroidi neuroattivi a un debole stress cronico e all'etanolo, utilizzando un modello murino di knock-out >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Giovanni BIGGIO Università degli Studi di CAGLIARI
Obiettivo del Programma di Ricerca
NPY e GABA mediano effetti ansiolitici e antistress e rappresentano importanti bersagli nell'azione farmacologia dell'etanolo. Recenti ricerche suggeriscono che esiste un'interazione funzionale tra il sistema GABAergico e NPYergico. Studi neuroanatomici indicano che GABA ed NPY agiscono come cotrasmettitori nella corteccia cerebrale, nell'amigdala e nell'ippocampo (1,2). Inoltre, l' NPY modula l'attività dei neuroni GABAergici attraverso la stimolazione del recettore Y1 (Y1R) (1-3).
Ricerche condotte dalle due Unità proponenti in animali transgenici Y1R/LacZ, che esprimono il gene di fusione costituito dal promotore del gene del Y1R legato al gene LacZ, dimostrano che, nell'amigdala, GABA e NPY sono colocalizzati (4) e che la plasticità dei Y1R è modificata sia da condizioni sperimentali quali stress e gravidanza, in cui l'attività GABAergica e la sintesi di neurosteroidi sono marcatamente modificate, sia dalla somministrazione cronica di modulatori positivi e negativi dei recettori GABAA (5-7).
Dal momento che le fluttuazioni cerebrali dei livelli degli steroidi neuroattivi sono un importante determinante nella modulazione dell'espressione e della funzione di questi recettori, e che la somministrazione acuta di etanolo stimola la sintesi locale (8), e periferica (9) di steroidi neuroattivi, l'interazione funzionale tra recettori GABAA e Y1R e gli steroidi neuroattivi può essere importante nel modulare la risposta all'etanolo. Serra et al. (10) ha >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
Il neuropeptide Y (NPY) è un neuropeptide di 36 aminoacidi espresso in tutto il SNC che esercita numerosi effetti che includono un'azione antinocicettiva, oressizzante, sedativa ed ansiolitica, la modulazione del ritmo circadiano, dello sviluppo neuronale e della riproduzione (Gehlert, 2004; Lin et al., 2004). A livello cellulare il NPY svolge un'azione inibitoria e può agire sia a livello presinaptico che a livello postsinaptico. In generale, il NPY riduce il rilascio dei neurotrasmettitori, incluso il GABA.
Numerose evidenze dimostrano che il NPY ha un ruolo importante nello stress e in alcuni disturbi dell'umore. Pazienti con depressione maggiore e disturbi d'ansia mostrano ridotti livelli plasmatici e cerebrospinali di NPY (Heilig et al., 2004; Rasmusson et al., 2000). Nel ratto, la somministrazione intracerebroventricolare di NPY ha un effetto antistress in numerosi test comportamentali (Vogel, elevated plus-maze, risposte condizionate ecc) (Heilig et al., 1989, Heilig et al., 1992, Broqua et al., 1995; Tovote et al., 2004). Topi knockout per il NPY mostrano un aumento del comportamento ansioso (Bannon et al., 2000), mentre animali transgenici in cui i livelli di NPY sono molto alti mostrano una maggiore resistenza allo stress (Thorsell et al., 2000). L'azione ansiolitica ed antistress del NPY è probabilmente mediata dal recettore Y1 (Y1R) nell'amigdala, infatti, la somministrazione i.c.v. di agonisti selettivi del Y1R produce un effetto ansiolitico (Redrobe et >>>