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PROGRAMMA DI RICERCA 2005
italiano - english
Unità di Ricerca
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- 10 - Segnali e dialogo fra cellule neuronali, gliali e muscolari nella sclerosi laterale amiotrofica
Classificazione scientifico-disciplinare
- Area scientifico disciplinare: Scienze biologiche
Classificazione brevettuale
- CHEMISTRY; METALLURGY
- BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
- BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- HUMAN NECESSITIES
- AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES (bringing into special physical form A61J [N: mechanical aspects]; chemical aspects of, or use of materials for deodorisation of air, for disinfection or sterilisation, or for bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; compounds per se C01, C07, C08, C12N; soap compositions C11D; micro-organisms per se C12N) [C0203]
- AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
Classificazione geografica
- Regione: Lazio
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Parole Chiave
DISTROFIA MUSCOLARE; RIGENERAZIONE MUSCOLARE; CELLULE SATELLITI; CELLULE STAMINALI DEL MESODERMABasi molecolari del deficit cellulare in miopatie primitive
Università degli Studi di Roma "La Sapienza"Abstract
Non esiste ancora una terapia per le distrofie muscolari, malattie genetiche che affliggono migliaia di pazienti in Italia e ne compromettono la motilità e, nelle forme più gravi l'attesa di vita. Le strategie sperimentali per quelle forme in cui la causa molecolare è nota, sono ancora limitate dall'incompleta conoscenza dei meccanismi patogenetici mentre per altre forme quale la distrofia facio-scapolo-omerale (FSH-MD) la patogenesi è ancora ignota.Questo progetto si propone pertanto di sviluppare tre strategie sperimentali diverse ma collegate tra loro e volte a migliorare la conoscenza dei meccanismi patogenetici delle tre forme di distrofia muscolare più comuni, la distrofia di Duchenne (DMD), la distrofia dei cingoli (LGMD) e la FSH-MD. Nel caso delle prime due studieremo la capacità proliferativa delle cellule satelliti residenti nel tessuto e responsabili della rigenerazione che accompagna le prime fasi della malattia, nel tentativo di correlare questa capacità all'evolversi della patologia. Nel caso della FSH-MD studieremo il meccanismo patogenetico cercando di riprodurre il danno molecolare in cellule satelliti e anche in cellule staminali che saranno poi indotte a differenziare in muscolo scheletrico. Infine per tutte le tre forme studieremo come il danno molecolare influenzi la forza di contrazione a livello macro, microscopico e molecolare.
I risultati attesi dovrebbero aumentare la nostra comprensione della patogenesi molecolare di queste malattie >>>
Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Giulio COSSU Università degli Studi di ROMA "La Sapienza"Obiettivo del Programma di Ricerca
Questo progetto si propone di sviluppare tre strategie sperimentali diverse ma collegate tra loro e volte a migliorare la conoscenza dei meccanismi patogenetici delle tre forme di distrofia muscolare più comuni, la distrofia di Duchenne (DMD), la distrofia dei cingoli (LGMD) e la distrofia facio-scapolo-omerale (FSH-MD). Il progetto si articolerà in tre workpackages corrispondenti al lavoro delle tre unità proponenti.WP-I (unità 1)
La FSH-MD è una malattia autosomica dominante, il cui locus genico è stato mappato nella regione telomerica del cromosoma 4 (4q35) 1. I più recenti studi sembrano indicare che la FSH-MD non sia causata dalla mutazione di un singolo gene, responsabile direttamente della malattia, ma derivi piuttosto da un meccanismo epigenetico. La patologia correla con la simultanea presenza di due polimorfismi: una riduzione nel numero di copie della sequenza D4Z4 (< 10) e la presenza dell'allele 4qa, che include un cluster di sequenze beta-satellite (BSR). Come, queste sequenze ripetute non codificanti possano essere concausa del fenotipo distrofico, non è, ad oggi, noto.
Uno dei principali ostacoli agli studi su FSH-MD è la mancanza di un modello murino e l'impossibilità di generarne uno in quanto l'anatomia genomica di 4q35.2 è peculiare dei primati. Per tale motivo, vogliamo studiare l'effetto delle mutazioni sul differenziamento miogenico e sulla funzionalità delle fibre muscolari (in collaborazione con l'Unità 3). Useremo mioblasti >>>
Durata
24 mesiBase di partenza scientifica nazionale o internazionale
Le distrofie muscolari rappresentano le più diffuse malattie "rare" monogeniche, affliggono migliaia di pazienti in Italia e, con diversa intensità a seconda delle diverse forme, compromettono la motilità, la capacità lavorativa e la qualità stessa della vita del paziente [1]. Nella maggior parte dei casi esse sono dovute a mutazioni di geni che codificano per proteine che formano un complesso multi-proteico sulla membrana plasmatica ancorando così il citoscheletro alla lamina basale. La mancata sintesi di una di queste proteine causa il disassemblaggio del complesso e la membrana diviene più fragile e più facilmente lesa durante la contrazione[2]. In altri casi la mutazione non è a carico di un solo gene, ma può influire sulla generale stabilità genomica e quindi sull'alterata espressione di più geni.L'impatto emotivo, sociale ed economico di queste patologie è drammatico e non esiste finora terapia per alcuna forma di distrofia; il trattamento sintomatico è basato su anti-infiammatori steroidei che sortiscono effetti modesti e sono accompagnati da importanti effetti collaterali. Al momento nuove strategie terapeutiche sono rappresentate da terapia genica, prevalentemente con vettori virali adeno-associati, da terapia cellulare con vari tipi di cellule staminali e da terapia farmacologia con nuove molecole che stimolino l'anabolismo muscolare e/o inibiscano il suo catabolismo, quali IGF, anti-miostatina etc. Tuttavia anche quando risultati positivi sono >>>



