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INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2005

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
  • CHEMISTRY; METALLURGY
    • BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
      • MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
Classificazione geografica
Bibliografia
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79 Zauli G et al., Circulation Res 92:732, 2003
80 Secchiero P et al. Blood in press, 2005
Parole Chiave
TRAIL; CITOMETRIA A FLUSSO; GENETICA MOLECOLARE; DIFFERENZIAMETO; TRASDUZIONE DEL SEGNALE; ANATOMIA

I membri della famiglia del TNF nella modulazione del differenziamento cellulare e dell'attività antitumorale

Università degli Studi di Parma
Abstract
TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL), anche noto come APO-2 ligand (L), è uno dei nuovi membri della superfamiglia di citochine facenti capo al TNF, che rappresentano proteine strutturalmente correlate fra di lore coinvolte nella regolazione della morte cellulare e della proliferazione. TRAIL, così come altri membri della famiglia del TNF, induce apoptosi nelle cellule bersaglio che esprimono gli appropriati recettori di morte. Fino ad ora, sono stati identificati quattro distinti recettori associati a membrana di TRAIL, denominati TRAIL-R1, -R2, -R3 e -R4. TRAIL-R1 e TRAIL-R2 posseggono entrambi un dominio di morte intracellulare, che consente di trasdurre un segnale apoptotico a seguito della omotrimerizzazione di TRAIL. Sebbene diverse proteine siano state implicate nella cascata di segnali intracellulari che portano all'apoptosi indotta da TRAIL, il problema di quali molecole realmente trasmettano il segnale di morte deve ancora essere completamente chiarito. Inoltre, oltre ad innescare il programma apoptotico, il segnale trasdotto da TRAIL-R1 e TRAIL-R2 può anche condurre all'attivazione di NF-kB, un fattore di trascrizione che é stato suggerito possa modulare l'apoptosi indotta da TRAIL stesso. Sebbene il significato di tali dati non sia del tutto chiaro, sicuramente indica un'estrema complessità sottostante la regolazione della risposta a TRAIL. TRAIL-R3 e TRAIL-R4 sono diversi da TRAIL-1 e TRAIL-R2 infatti non sono in grado di indurre apoptosi (recettori >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Marco VITALE Università degli Studi di PARMA
Obiettivo del Programma di Ricerca
TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL), anche noto come APO-2 ligand (L), è uno dei nuovi membri della superfamiglia delle citochine facenti capo al TNF, che rappresentano proteine strutturalmente correlate fra di loro, ampiamente coinvolte nella regolazione della morte cellulare e della proliferazione.

Il programma di ricerca proposto ha lo scopo di:

1) analizzare l'attività biologica di TRAIL in cellule normali e maligne umane;
2) delucidare le basi molecolari dell'attività biologica di TRAIL su questi modelli cellulari;con una particolare enfasi sul pathway di signalling apoptogenico e l'interazione con altriprodotti anti-oncogeni;
3) esplorare il ruolo di TRAIL nel differenziamento delle cellule Natural Killer, i maggiori esecutori della citotossicità antitumorale;
4) definire la via per definire nuovi approcci terapeutici al fine di potenziare la citotossicità di TRAIL nei confronti di neoplasie di tipo ematologico e non; .
TRAIL è un emergente fatore pleiotropico. Infatti è stato proposto che TRAIL ed i suoi recettori giochino un ruolo importante nel mantenimento omeostatico dei sistemi emopoietico e linfocitario. In tale contesto, i dati ottenuti in vitro da ricercatori partecipanti a questo progetto hanno suggerito che TRAIL possa essere coinvolto nella regolazione negativa dell'eritropoiesi umana mentre promuove il differenziamento monocitico. Inoltre, è stato dimostrato che TRAIL rappresenta un >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
STRUTTURA ED ESPRESSIONE DI TRAIL. TRAIL appartiene alla superfamiglia del tumor necrosis factor (TNF). TRAIL è una proteina transmembrana di tipo II, avente una porzione intracellulare amino-terminale, un dominio interno transmembrana, ed una porzione carbossiterminale, situata al di fuori della cellula. L' analisi strutturale ha rivelato che TRAIL in forma biologicamente attiva esiste come omotrimero. Gli RNA messaggeri di TRAIL appaiono particolarmente abbondanti a livello di milza, prostata e polmoni. Inoltre, la vasta distribuzione degli RNAm di TRAIL riscontrata nei tessuti normali suggerisce che l'attività di TRAIL debba essere strettamente regolata. La presenza di TRAIL è stata dimostrata sulla superficie di linfociti T e B attivati [1-3], così come su cellule mononucleate purificate da campioni di midollo osseo [4]. TRAIL può anche essere rilasciato in seguito a proteolisi ad opera di proteasi cisteiniche. Inoltre la forma solubile di TRAIL è secreta da monociti stimolati con lipopolisaccaride, e da cellule T in risposta a stimoli mitogenici [5].

FUNZIONI BIOLOGICHE DI TRAIL. Molta attenzione è stata focalizzata sulla abilità di TRAIL di uccidere una varietà di cellule cancerose appartenenti a diversi citotipi, mostrando nel contempo una bassa tossicità nei confronti delle cellule normali sia in vitro sia in vivo. E' rimarchevole il fatto che cellule tumorali linfoblastoidi e mieloidi esprimano TRAIL funzionalmente attivo sulla loro superficie [10] >>>