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INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2005

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
  • CHEMISTRY; METALLURGY
    • BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
      • MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES OR MICRO-ORGANISMS (immunoassay G01N33/53); COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
      • MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
Classificazione geografica
Bibliografia
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Parole Chiave
CMT2: GENI-MALATTIA; ANALISI MUTAZIONALE; CORRELAZIONI GENOTIPO-FENOTIPO; CMT1A; MODELLI ANIMALI; TERAPIA MOLECOLARE; NEUROSTEROIDI; CNTF; METALLOPROTEASI

Malattia di Charcot-Marie-Tooth: caratterizzazione dei nuovi geni e possibili strategie di terapia molecolare.

Università degli Studi di Verona
Abstract
BASI SCIENTIFICHE.
La malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT) è il disturbo genetico più frequente del SNP e comprende un vasto gruppo di neuropatie ereditarie motorie-sensitive. Essa è trasmessa con ereditarietà autosomica, dominante o recessiva, ovvero X-legata e presenta un'elevata eterogeneità genetica, sia allelica che di locus.
Le CMT de-remielinizzanti (CMT1) hanno geni ben noti. La CMT1A, la forma più comune, è causata dalla sovraespressione di PMP22 che determina l'instabilità della mielina e la secondaria degenerazione assonale; oggi si possono prospettare strategie di terapia molecolare mirata.
Le CMT assonali (CMT2) sono state fino ad ieri orfane dei geni causali. Poi, in breve lasso di tempo, sono stati scoperti numerosi geni sia per le forme dominanti (MFN2, RAB7, GARS, NEFL, sHSP27) che recessive (LMNA e GDAP1); l'analisi mutazionale rimane in un ambito di ricerca e deve essere sviluppata ad un livello diagnostico. Occorre affrontare le relazioni genotipo-fenotipo e studiare la patogenesi.

OBIETTIVI.
La ricerca applicata verterà sui nuovi geni CMT2; la ricerca sperimentale indagherà vie patogenetiche specifiche della CMT1A foriere di bersagli per una terapia molecolare.
Per la CMT2, gli obbiettivi sono i seguenti: implementare un'efficiente metodologia di screening mutazionale; analizzare le frequenze mutazionali su scala nazionale; stabilire le correlazioni tra i genotipi ed i fenotipi clinici, neurofisiologici >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Nicolo' RIZZUTO Università degli Studi di VERONA
Obiettivo del Programma di Ricerca
1) MALATTIA DI CHARCOT-MARIE-TOOTH TIPO 2 (CMT2): UNA NEUROPATIA IN CERCA DI DEFINIZIONE
(Verona, Genova, Catanzaro)

OBBIETTIVI PRIMARI.

1.1 IMPLEMENTAZIONE SU SCALA NAZIONALE DELLA DIAGNOSI MOLECOLARE DEI NUOVI GENI DELLE CMT2 AUTOSOMICHE, DOMINANTI E RECESSIVE.

1.2 CORRELAZIONI GENOTIPO-FENOTIPO.

1.3 FLOW-CHART PER LA DIAGNOSI CLINICA E GENETICO-MOLECOLARE.

OBBIETTIVI SECONDARI.

1.4 DALLE CORRELAZIONI GENOTIPO-FENOTIPO ALLA PATOGENESI.

Il razionale e la rilevanza del primo obbiettivo sono trattati nel capitolo successivo ("Basi di Partenza Scientifica").
Ci proponiamo di utilizzare ed ottimizzare le piu' moderne ed efficienti tecnologie di analisi mutazionale, tra cui la Denaturing High Performance Liquid Cromatography (DHPLC), per allestire e rendere disponibile su scala nazionale la diagnosi molecolare dei nuovi geni CMT2: MFN2, RAB7, GARS, NEFL, sHSP27, LMNA, GDAP1.[1,2]
Le correlazioni genotipo-fenotipo dei pazienti molecolarmente identificati, inclusi i casi di archivio ed i nuovi casi, contempleranno lo studio della fenomenologia clinica, neurofisiologica (studi di conduzione nervosa e potenziali evocati) e, in casi selezionati, patologica. Le correlazioni forniranno la base per una flow-chart applicabile alla diagnosi clinica delle neuropatie periferiche. La dissezione molecolare di geni e la definizione delle relative frequenze >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
Con una prevalenza di 1:2500 ed interessando tutte le età, la malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT) è l'affezione genetica epidemiologicamente piu' rilevante del sistema nervoso periferico comprendendo in tale accezione anche il muscolo scheletrico. Si tratta di una neuropatia ereditaria motoria e sensitiva (HMSN) relativamente monomorfa da un punto di vista clinico; essa realizza un' atrofia muscolare peroneale che decorre elettrofisiologicamente e patologicamente con due quadri principali, demielinizzante (CMT1) con marcato rallentamento delle velocità di conduzione (NCV), ed assonale (CMT2) con grave decremento dei potenziali d'azione e modesto rallentamento delle NCV. La CMT ha ereditarietà autosomica, dominante o recessiva, ed X-legata, e presenta un'estrema eterogeneità genetica, sia di locus che allelica. La continua identificazione dei geni responsabili suscita una serie di problematiche, cliniche e biologiche.

Clinicamente, la CMT si sovrappone con il vasto capitolo delle neuropatie periferiche acquisite, sia demielinizzanti (ad esempio, la polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica) che assonali (ad esempio, le neuropatie assonali croniche idiopatiche). Infatti, pure le forme dominanti di CMT, di gran lunga le piu' comuni, si presentano non di rado in modo sporadico non solo perchè la penetranza intrafamiliare è molto variabile ma soprattutto perché le lesioni molecolari hanno frequentemente un'origine de novo. Questo fatto, insieme >>>