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PROGRAMMA DI RICERCA 2005
italiano - english
Unità di Ricerca
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Classificazione scientifico-disciplinare
- Area scientifico disciplinare: Scienze mediche
Classificazione brevettuale
- HUMAN NECESSITIES
- MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES (bringing into special physical form A61J [N: mechanical aspects]; chemical aspects of, or use of materials for deodorisation of air, for disinfection or sterilisation, or for bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; compounds per se C01, C07, C08, C12N; soap compositions C11D; micro-organisms per se C12N) [C0203]
- MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
Classificazione geografica
- Regione: Piemonte
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Parole Chiave
CACHESSIA; TURNOVER PROTEICO; CALPAINE; CALPASTATINA; AMINO ACIDI A CATENA RAMIFICATA; BERSAGLI MOLECOLARI; GSK-3; IGF-1; LITIOAPPROCCI MOLECOLARI E FARMACOLOGICI PER LA CORREZIONE DELL'IPERCATABOLISMO PROTEICO MUSCOLARE NELLA CACHESSIA NEOPLASTICA
Università degli Studi di TorinoAbstract
La cachessia neoplastica è una sindrome multifattoriale sistemica caratterizzata da perdita di massa muscolare, deplezione del tessuto adiposo, anoressia, alterazioni dell'omeostasi ormonale e metabolica. L'insorgenza della cachessia nel paziente oncologico comporta prognosi infausta e ne complica la gestione clinica. Il paziente cachettico, infatti, presenta tassi di morbidità e mortalità elevati, ridotta tolleranza ai trattamenti antineoplastici, e peggioramento della qualità di vita.Partendo dai risultati ottenuti dalle tre unità operative coinvolte in questo studio nel corso di precedenti progetti PRIN (COFIN), lo scopo di questo lavoro è di definire strategie terapeutiche utili per prevenire la perdita di massa muscolare che caratterizza la cachessia neoplastica. I vari approcci proposti verranno analizzati, in un primo momento, separatamente.
In particolare, si cercherà di interferire con alcuni bersagli molecolari coinvolti in aspetti specifici della patogenesi della cachessia. Verranno sviluppati tre approcci diversi: il blocco della proteolisi Ca2+-dipendente, l'inibizione dell'attività della glicogeno sintetasi cinasi (GSK)-3, e la stimolazione di vie anaboliche spesso poco attive in corso di cachessia. Successivamente si valuterà la possibilità di combinare tali strategie terapeutiche.
Il primo approccio, al momento limitato al solo livello sperimentale, sarà focalizzato ad inibire la proteolisi Ca2+-dipendente iperespressrimendo >>>
Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Francesco Maria BACCINO Università degli Studi di TORINOObiettivo del Programma di Ricerca
Il progetto ha lo scopo di studiare la possibilità di interferire, sia farmacologicamente che mediante strumenti molecolari, con i meccanismi patogenetici della deplezione muscolare caratteristica della cachessia neoplastica.Studi precedenti svolti dalle tre unità operative (U.O.) coinvolte in questo progetto hanno fornito risultati che hanno contribuito ad aumentare la conoscenza dei meccanismi patogenetici dell'atrofia muscolare. In particolare: 1) è stato individuato e studiato il ruolo del TNF-alfa sia in modelli sperimentali di cachessia sia in pazienti neoplastici, dimostrando che, almeno sotto alcuni aspetti, queste due situazioni sono sovrapponibili (1-4); 2) sono state chiarite, in parte, le vie di segnalazione mediante cui il TNF-alfa attiva il catabolismo proteico muscolare. Studiando un modello sperimentale sono state osservate alterazioni nella trasduzione del segnale dipendente da IGF-1, modulazioni dello stato di attivazione e dei livelli di alcuni fattori di trascrizione quali AP-1 e MyoD, ed incremento dell'attività enzimatica dei sistemi proteolitici Ca2+-dipendente e ATP-ubiquitina-dipendente (4,5; Costelli et al., dati non pubblicati); 3) è stato dimostrato che è possibile interferire con alcuni dei meccanismi sopra citati allo scopo di prevenire la deplezione muscolare (4,6-8).
Partendo da questi risultati, ci si propone di prevenire e/o correggere la perdita di massa muscolare in un modello sperimentale di cachessia neoplastica e in un >>>
Durata
24 mesiBase di partenza scientifica nazionale o internazionale
L'atrofia della muscolatura scheletrica è una componente importante del deperimento organico (cachessia) che caratterizza diverse patologie quali AIDS, cancro, pneumopatie ostruttive croniche, e malattie autoimmunitarie. Il deperimento organico complica la gestione dei pazienti, ne rallenta il recupero, e riduce l'efficacia dei trattamenti antineoplastici. La perdita di massa muscolare contribuisce significativamente a peggiorare sia la qualità che l'aspettativa di vita, dal momento che sono compromesse sia la funzione contrattile che quella di riserva di proteine.Il mantenimento della massa proteica muscolare dipende dall'equilibrio tra sintesi e degradazione. Nonostante regolazioni del ‘turnover' convergano per produrre un nuovo ‘steady-state', fisiologicamente gli aumenti di massa muscolare sono associati primariamente a modulazioni del tasso di sintesi proteica, che risponde agli stimoli più velocemente di quello di catabolismo. Al contrario, in molte situazioni caratterizzate da atrofia muscolare, l'accelerazione del tasso di degradazione proteica sembra essere principalmente responsabile della deplezione muscolare (cf. 9). La perdita di proteine può interessare specificamente il tessuto muscolare (miopatie primarie e neurogeniche), o riflettere il ruolo del muscolo scheletrico come principale riserva di proteine dell'organismo (cachessia). In alcune circostanze la mobilizzazione delle proteine muscolari può rispondere alla necessità di liberare substrati per >>>
