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INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2005

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
  • CHEMISTRY; METALLURGY
    • BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
      • MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
  • HUMAN NECESSITIES
Classificazione geografica
Bibliografia
1 Reaven GM. Insulin resistance/compensatory hyperinsulinemia, essential hypertension, and cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2399–2403
2 Grundy SM, Brewer HB, Cleeman JI, Smith SC and Lenfant C, for the Conference Participants* Definition of Metabolic Syndrome: Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association Conference on Scientific Issues Related to Definition. Circulation. 2004;109:433-438
3 Cusi K, Maezono K, Osman A, Pendergrass M, Patti ME, Pratipanawatr T, DeFronzo RA, Kahn CR, and Mandarino LJ Insulin resistance differentially affects the PI 3-kinase– and MAP kinase–mediated signaling in human muscle J. Clin. Invest 2000;105: 311-320
4 Goldstein BJ Insulin resistance as the core defect in type 2 diabetes mellitus. Am J Cardiol. 2002;90(5A):3G-10G
5 Kahn CR, Vicent D, and Doria A Genetics of non-insulin-dependent (type-II) diabetes mellitus. Annu Rev Med. 1996;47:509-531
6 Egan SE, Giddings BW, Brooks MW, Buday L, Sizeland AM, Weinberg RA. Association of Sos Ras exchange protein with Grb2 is implicated in tyrosine kinase signal transduction and transformation. Nature. 1993;363:45-51
7 Pronk GJ, de Vries-Smits AM, Buday L, Downward J, Maassen JA, Medema RH, Bos JL. Involvement of Shc in insulin- and epidermal growth factor-induced activation of p21ras. Mol Cell Biol. 1994;14:1575-81
8 Migliaccio E, Giorgio M, Mele S, Pelicci G, Reboldi P, Pandolfi PP, Lanfrancone L, Pelicci PG. The p66shc adaptor protein controls oxidative stress response and life span in mammals. Nature. 1999;402:309-13
9 Nemoto S, Finkel T. Redox regulation of forkhead proteins through a p66shc-dependent signaling pathway. Science. 2002;295:2450-2
10 Migliaccio E, Mele S, Salcini AE, Pelicci G, Lai KM, Superti-Furga G, Pawson T, Di Fiore PP, Lanfrancone L, Pelicci PG. Opposite effects of the p52shc/p46shc andp66shc splicing isoforms on the EGF receptor-MAP kinase-fos signalling pathway. EMBO J. 1997;16:706-16
11 Okada S, Kao AW, Ceresa BP, Blaikie P, Margolis B, Pessin JE The 66-kDa Shc isoform is a negative regulator of the epidermal growth factor-stimulated mitogen-activated protein kinase pathway. J Biol Chem. 1997;272:28042-9
12 Krook A, Roth RA, Jiang XJ, Zierath JR, Wallberg−Henriksson H. Insulin−stimulated Akt kinase activity is reduced in skeletal muscle from NIDDM subjects. Diabetes 1998;47:1281−1286
13 Storgaard H, Song XM, Jensen CB, Madsbad S, Bjornholm M, Vaag A, et al. Insulin signal transduction in skeletal muscle from glucose−intolerant relatives of type 2 diabetic patients. Diabetes 2001;50:2770−2778
14 Du K, Herzig S, Kulkarni RN, Montminy M. TRB3: a tribbles homolog that inhibits Akt/PKB activation by insulin in liver. Science 2003; 300:1574−7
15 Permutt MA, Wasson JC, Suarez BK, Lin J, Thomas J, Meyer J, et al. A genome scan for type 2 diabetes susceptibility loci in a genetically isolated population. Diabetes. 2001;50:681-5
16 Schmidt MI, Duncan BB, Sharrett AR, Lindberg G, Savage PJ, Offenbacher S, Azambuja MI, Tracy RP, Heiss G Markers of inflammation and prediction of diabetes mellitus in adults (Atherosclerosis Risk in Communities study): a cohort study. Lancet 1999;353:1649-1652
17 Pradhan AD, Manson JE, Rifai N, Buring JE, Ridker PM 2001 C-reactive protein, interleukin 6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus. JAMA 2001;286:327–334
18 Hotamisligil G,Shargill GN, Spiegelman B. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance, Science 1993;259: 87–91
19 Besedovsky HO, Del Rey A, Metabolic and endocrine actions of interleukin-1. Effects on insulin-resistant animals, Ann N Y Acad Sci 1990;594: 214–221
20 Fasshauer MR, Paschke R. Regulation of adipocytokines and insulin resistance. Diabetologia 2003;46:1594-1603
21 Sesti G, Federici M, Hribal ML, Lauro D, Sbraccia P, Lauro R. Defects of the insulin receptor substrate (IRS) system in human metabolic disorders. FASEB J. 2001;15:2099-2111
22 Federici M The strange case of G972R IRS-1 variant and diabetes. Do type 1 and type 2 diabetes share common genes? Mol Genet Metab. 2004;81:261-2
23 Hribal, ML, Federici M, Porzio O, Lauro, D, Borboni, P, Accili, D, Lauro, R, Sesti, G. The Gly-->Arg972 amino acid polymorphism in insulin receptor substrate-1 affects glucose metabolism in skeletal muscle cells. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85: 2004-20 24 Porzio O, Federici M, Hribal ML, Lauro D, Accili, D, Lauro, R, Borboni, P, Sesti G The Gly972-->Arg amino acid polymorphism in IRS-1 impairs insulin secretion in pancreatic beta cells. J Clin Invest. 1999;104: 357-364
25 Federici M, Hribal ML, Ranalli M, Marselli L, Porzio O, Lauro D, Borboni P, Lauro R, Marchetti P, Melino G, Sesti G The common Arg972 polymorphism in insulin receptor substrate-1 causes apoptosis of human pancreatic islets. Faseb J. 2001;15:22-24
26 Federici M, Pandolfi A, Defilippis EA, Pellegrini G, Menghini R, Lauro D, Cardellini M, Romano M, Sesti G, Lauro R, Consoli A G972R IRS-1 variant impairs insulin regulation of endothelial nitric oxide synthase in cultured human endothelial cells.
Circulation. 2004;109:399-405
27 Shirakami A, Toyonaga T, Tsurozoe K, Shirotani T, Matsumoto K, Yoshizato K, Kawashima J, Hirashima Y, Miyamura N , Kahn Cr, Araki E Heterozygous knockout of the IRS-1 gene in mice enhances obesity-linked insulin resistance: a possible model for the development of type 2 diabetes. J Endocrinol. 2002;174:309-19
28 Kido Y, Burks DJ, Withers D, Bruning JC, Kahn CR, White MF, Accili D Tissue-specific insulin resistance in mice with mutations in the insulin receptor, IRS-1, and IRS-2. J Clin Invest. 2000;105:199-205
29 Condorelli G, Vigliotta G, Iavarone C, Caruso M, Tocchetti CG, Andreozzi F, Cafieri A, Tecce MF, Formisano P, Beguinot L, Beguinot F. PED/PEA-15 gene controls glucose transport and is overexpressed in type 2 diabetes mellitus. EMBO J. 1998;17:3858-66
30 Kitsberg D, Formstecher E, Fauquet M, Kubes M, Cordier J, Canton B, Pan G, Rolli M, Glowinski J, Chneiweiss H. Knock-out of the neural death effector domain protein PEA-15 demonstrates that its expression protects astrocytes from TNFalpha-induced apoptosis. J Neurosci. 1999;19:8244-51
31 Vigliotta G, Miele C, Santopietro S, Portella G, Perfetti A, Maitan MA, Cassese A, Oriente F, Trencia A, Fiory F, Romano C, Tiveron C, Tatangelo L, Troncone G, Formisano P, Beguinot F. Overexpression of the ped/pea-15 gene causes diabetes by impairing glucose-stimulated insulin secretion in addition to insulin action. Mol Cell Biol. 2004;24:5005-15
32 Condorelli G, Vigliotta G, Trencia A, Maitan MA, Caruso M, Miele C, Oriente F, Santopietro S, Formisano P, Beguinot F. Protein kinase C (PKC)-alpha activation inhibits PKC-zeta and mediates the action of PED/PEA-15 on glucose transport in the L6 skeletal muscle cells. Diabetes 2001;50:1244-52
Parole Chiave
MEDICINA INTERNA; ENDOCRINOLOGIA; PATOLOGIA GENERALE; DIABETE; ATEROSCLEROSI

Nuovi modelli animali per lo studio dei meccanismi molecolari di malattia comuni a diabete mellito di tipo 2 e aterosclerosi

Università degli Studi di Roma "Tor Vergata"
Abstract
L'insulino resistenza è un fattore comune a diabete di tipo 2 ed aterosclerosi. Infatti, l'insulino resistenza e l'iperinsulinemia compensatoria sono state associate a fattori di rischio (obesità, basse HDL, alti TG, alterata tolleranza ai glucidi, ipertensione) che predispongono al diabete di tipo 2 e a coronaropatia. L'insulino resistenza della via metabolica dell'azione insulinica (IR/IRS/PI3K/AKT) provoca la perdita progressiva delle azioni metaboliche dell'insulina fino all'insorgenza di ipertrigliceridemia e riduzione dei livelli di HDL. Al contrario, l'iperinsulinemia compensatoria porta all'iperattivazione della via mitogenica e di stress del segnale insulinico (Shc/MEK/MAPK/SAPK) giustificando altri aspetti della patologia, come ipertensione ed obesità.
Il diabete di tipo 2 e la glucotossicità si manifestano solo quando l'azione della beta cellula pancreatica è inadeguata a compensare il grado di insulino resistenza dei tessuti insulino sensibili (fegato, muscolo, tessuto adiposo). Perciò, mentre la glucotossicità è certamente dannosa per l'azione insulinica e le complicanze cardiovascolari, la sua azione inizia quando il sistema è già alterato. Quindi per impedire la pandemia di diabete ed aterosclerosi è di maggiore utilità individuare i meccanismi che provocano l'innesco della sindrome metabolica piuttosto che le sue complicanze.

Da questo punto di vista, uno dei maggiori problemi è quello di identificare dove e quando il sistema comincia >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Renato LAURO Università degli Studi di ROMA "Tor Vergata"
Obiettivo del Programma di Ricerca
L'insulino resistenza è un fattore comune a diabete di tipo 2 ed aterosclerosi. Infatti, l'insulino resistenza e l'iperinsulinemia compensatoria sono state associate a fattori di rischio (obesità, basse HDL, alti TG, alterata tolleranza ai glucidi, ipertensione) che predispongono al diabete di tipo 2 e a coronaropatia. L'insulino resistenza della via metabolica dell'azione insulinica (IR/IRS/PI3K/AKT) provoca la perdita progressiva delle azioni metaboliche dell'insulina fino all'insorgenza di ipertrigliceridemia e riduzione dei livelli di HDL. Al contrario, l'iperinsulinemia compensatoria porta all'iperattivazione della via mitogenica e di stress del segnale insulinico (Shc/MEK/MAPK/SAPK) giustificando altri aspetti della patologia, come ipertensione ed obesità.
Il diabete di tipo 2 e la glucotossicità si manifestano solo quando l'azione della beta cellula pancreatica è inadeguata a compensare il grado di insulino resistenza dei tessuti insulino sensibili (fegato, muscolo, tessuto adiposo). Perciò, mentre la glucotossicità è certamente dannosa per l'azione insulinica e le complicanze cardiovascolari, la sua azione inizia quando il sistema è già alterato. Quindi per impedire la pandemia di diabete ed aterosclerosi è di maggiore utilità individuare i meccanismi che provocano l'innesco della sindrome metabolica piuttosto che le sue complicanze.

Da questo punto di vista, uno dei maggiori problemi è quello di identificare dove e quando il sistema comincia >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
Il diabete mellito di tipo 2 (D2T) e la malattia cardiovascolare (CVD) sono tra le più comuni cause di morbilità e mortalità nel mondo. T2D e CVD condividono un precursore patogenetico comune che è la Sindrome Metabolica (MS) caratterizzata da alterata omeostasi glicemica, dislipidemia, ipertensione arteriosa essenziale ed obesità addominale (1). La MS è caratterizzata da resistenza all'azione dell'insulina (IR) da parte dei tessuti bersaglio che riducendo le azioni dell'insulina sia sulla soppressione della produzione epatica di glucosio sia sulla stimolazione del consumo di glucosio a livello muscolare provoca alterata tolleranza al glucosio e T2D (1,2).
Tuttavia è ancora poco chiaro come e dove la regolazione dell'omeostasi metabolica comincia ad essere alterata. Da un punto di vista molecolare, e' stato ipotizzato che la resistenza insulinica a livello della branca metabolica di trasmissione del segnale, mediata da IR/IRS/PI3K/AKT provochi una progressiva perdita delle azioni metaboliche dell'insulina, finendo per causare un'elevazione dei livelli di acidi grassi insaturi e di conseguenza aumentati livelli di trigliceridi e lipoproteine ad alta densita'. Allo stesso tempo, l'iperinsulinemia compensatoria causa una iperattivazione della branca mitogenica di trasmissione del segnale insulinico, mediata da Shc/MEK/MAPK/SAPK. L'iperattivita' di questa via, che e' attivata anche in risposta a stress, e' a sua volta la causa di altri aspetti della sindrome >>>