Vai al contenuto| Home page|

   Ti trovi in: HOME »Programmi, progetti e risultati »I progetti »PRIN - Programmi di ricerca di Rilevante Interesse Nazionale»Programma di ricerca
INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2005

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
Classificazione geografica
Bibliografia
1 Waring JF, Ulrich RG (2000) The impact of genomics-based technologies on drug safety evaluation. Annu Rev Pharmacol Toxicol 40, 335
2 Sgroi DC et al (1999) In vivo gene expression profile analysis of human breast cancer progression. Cancer Res 59, 5656
3 Krishna R, Mayer LD. Multidrug resistance (MDR) in cancer. Mechanisms, reversal using modulators of MDR and the role of MDR modulators in influencing the pharmacokinetics of anticancer drugs. Eur J Pharm Sci 2000; 11: 265
4 Holden JA (1997) Human deoxyribonucleic acid topoisomerases: molecular targets of anticancer drugs. Ann Clin Lab Sci 27, 402
5 Goan YG et al (1999) Overexpression of ribonucleotide reductase as a mechanism of resistance to 2,2-difluorodeoxycytidine in the human KB cancer cell line. Cancer Res 59, 4204
6 Zujewski J et al (2000) Phase I and pharmacokinetic study of FT inhibitor R115777 in advanced cancer. J Clin Oncol 18, 927
7 Ciardiello F (2000) Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors as anticancer agents. Drugs 60, 25
8 Krippl P, et al (2003). A common 936 C/T gene polymorphism of vascular endothelial growth factor is associated with decreased breast cancer risk. Int J Cancer 106, 468
9 Bunz F (1999) Disruption of p53 in human cancer cells alters the responses to therapeutic agents. J Clin Invest 104, 263
10 Branch P et al (2000) Spontaneous development of drug resistance: mismatch repair and p53 defects in resistance to cisplatin in human tumor cells. Oncogene 19, 3138
11 Kandioler D et al (2000) TP53 mutation and p53 overexpression for prediction of response to neoadjuvant treatment in breast cancer patients. Clin Cancer Res 6, 50
12 Sherr CJ (2000) The Pezcoller lecture: cancer cell cycles revisited. Cancer Res 60, 3689
13 Fukuoka K et al (1997) p16INK4 expression is associated with the increased sensitivity of human non-small celllung cancer cells to DNA topoisomerase I inhibitors. Jpn J Cancer Res 88, 1009
14 Jiang H, Yang LY (1999) Cell cycle checkpoint abrogator UCN-01 inhibits DNA repair: association with attenuation of the interaction of XPA and ERCC1 nucleotide excision repair proteins. Cancer Res 59, 4529
15 Mack PC et al (1999) RB status as a determinant of response to UCN-01 in non-small cell lung carcinoma. Clin Cancer Res 5, 2596
16 Kojima A et al (1998) Reversal of CPT-11 resistance of lung cancer cells by adenovirus-mediated gene transfer of the human carboxylesterase cDNA. Cancer Res 58, 4368
17 Ladner RD et al (2000). dUTP nucleotidohydrolase isoform expression in normal and neoplastic tissues: association with survival and response to 5-fluorouracil in colorectal cancer. Cancer Res 60, 3493
18 De Braud F et al (2001) Pharmacogenetics of nucleoside metabolizing system in non small cell lung cancer: implication for the chemotherapeutic efficacy of gemcitabine. Proc AACR 42, 1433
19 Chen ZS et al (1999) ATP-dependent efflux of CPT-11 and SN-38 by the multidrug resistance protein (MRP) and its inhibition by PAK-104P. Mol Pharmacol 55, 92
20 Maliepaard M et al (1999) Overexpression of the BCRP/MXR/ABCPgene in a topotecan-selected ovarian tumor cell line. Cancer Res 59, 4559
21 van der Kolk DM et al (2000) P-glycoprotein and multidrug resistance protein activities in relation to treatment outcome in acute myeloid leukemia. Clin Cancer Res 6, 3205
22 Sellers WR, Fisher DE (1999) Apoptosis and cancer drug targeting. J Clin Invest 104, 1655
23 Baekelandt M et al (2000) Expression of apoptosis-related proteins is an independent determinant of patient prognosis in advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 18, 3775
24 Holmqvist P et al (1999) Apoptosis and Bcl-2 expression in relation to age, tumor characteristics and prognosis in breast cancer. Int J Biol Markers 14, 84
25 Srivastava RK et al (1999) Deletion of the loop region of Bcl-2 completely blocks paclitaxel-induced apoptosis. Proc Natl Acad Sci USA 96, 3775
26 Poruchynsky MS et al (1998) Bcl-xL is phosphorylated in malignant cells following microtubule disruption. Cancer Res 58, 3331
27 Strobel T et al (1998) BAX expression is associated with enhanced intracellular accumulation of paclitaxel: a novel role for BAX during chemotherapy induced cell death. Cancer Res 58, 4776
28 Huang Y et al (1997) Estrogen increases intracellular Bcl-2 to Bax ratios and inhibits taxol-induced apoptosis of human breast cancer MCF-7 cells. Breast Cancer Res Treat 42, 73
29 Wagener C et al (1996) Induction of the death-promoting gene bax-alpha sensitizes cultured breast-cancer cells to drug-induced apoptosis. Int J Cancer 67, 138
30 Li Y et al (1999) Induction of apoptosis in breast cancer cells MDA-MB-231 by genistein. Oncogene 18, 3166
31 Elstner E et al (1998) Ligands for peroxisome proliferator-activated receptor-gamma and retinoic acid receptor inhibit growth and induce apoptosis of human breast cancer cells in vitro and in BNX mice. Proc Natl Acad Sci USA 95, 8806
32 Gazitt Y et al (1998) Bcl-2 overexpression is associated with resistance to paclitaxel, but not gemcitabine, in multiple myeloma cells. Int J Oncol 13, 839
33 Giannakakou P, et al (2000) A common pharmacophore for epothilone and taxanes: Molecular basis for drug resistance conferred by tubulin mutations in human cancer cells. Proc Natl Acad Sci USA 97, 2904
34 Kavallaris M et al (1997) Taxol-resistant epithelial ovarian tumors are associated with altered expression of specific beta-tubulin isotypes. J Clin Invest 1997: 100; 1282-93
35 van Kuilenburg ABP et al (2000) Clinical implications of dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency in patients with severe 5-fluorouracil-associated toxicity: identification of new mutations in the DPD gene. Clin Cancer Res 6, 4705
36 Gamelin E et al (1999) Correlation between uracil and dihydrouracil plasma ratio, 5-FU pharmacokinetic parameters, and tolerance in patients with advanced colorectal cancer: a potential interest for predicting 5-FU toxicity and determining optimal 5-FU dosage. J Clin Oncol 17, 1105
37 McLeod HL et al (2000) Genetic polymorphism of thiopurine methyltransferase and its clinical relevance for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 14, 567
38 Yates CR et al (1997) Molecular diagnosis of TPMT deficiency: genetic basis for azathioprine and mercaptopurine intolerance. Ann Intern Med 126, 608
39 Toffoli G et al (2000) MTHFR gene polymorphism and severe toxicity during adjuvant treatment of early breast cancer with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil (CMF). Ann Oncol 11, 373
40 Tukey RH, Strassburg CP (2000) Human UDP-glucuronosyltransferases: metabolism, expression, and disease. Annu Rev Pharmacol Toxicol 40, 581
41 Weber WW (1997) Pharmacogenetics, Oxford University Press
42 Ando Y (2000) Polymorphisms of UDP glucuronosyltransferase gene and irinotecan toxicity: a pharmacogenetic analysis. Cancer Res 60, 6921
43 Peters U et al (2000) Glutathione S-transferase genetic polymorphisms and individual sensitivity to the ototoxic effect of cisplatin. Anticancer Drugs 11, 639
44 Murray GI et al (1999) Cytochrome P450 CYP3A in human renal cell cancer. Br J Cancer 79, 1836
45 Felix CA et al (1998) Association of CYP3A4 genotype with treatment-related leukemia. Proc Natl Acad Sci USA 95, 13176
46 Uthoff SM, et al (2002) VEGF isoforms and mutations in human colorectal cancer. Int J Cancer 101: 32
47 Tsujii M, DuBois RN (1995) Alterations in cellular adhesion and apoptosis in epithelial cells overexpressing prostaglandin endoperoxide synthase 2. Cell 83, 493
48 Tsujii M, et al (1997) Cyclooxygenase-2 expression in human colon cancer cells increases metastatic potential. Proc Natl Acad Sci USA 94, 3336
49 Tsujii M, et al (1998) Cyclooxygenase-2 regulates angiogenesis induced by colon cancer cells. Cell 93, 705
Parole Chiave
FARMACOGENETICA; TERAPIA ANTITUMORALE; ESPRESSIONE GENICA; POLIMORFISMI GENICI; METABOLISMO; BERSAGLI FARMACOLOGICI; ANGIOGENESI; TOSSICITÀ; EFFICACIA CLINICA

RUOLO DELLA FARMACOGENETICA NELLA DEFINIZIONE DELL'ATTIVITA' E TOLLERABILITA' DELLA CHEMIOTERAPIA ANTINEOPLASTICA

Università di Pisa
Abstract
Pazienti con tumori apparentemente identici per istotipo e grado di atipia non sempre rispondono ugualmente allo stesso trattamento, dimostrando così la limitata capacità dei fattori prognostici attualmente disponibili nel predire la risposta alla terapia antitumorale. Attualmente la chemioterapia antineoplastica viene scelta sulla base dell'istologia e di alcuni marcatori biologici, non considerando la complessa base genetica che influenza lo sviluppo del tumore e condiziona la sua risposta alla terapia. A partire dagli anni '50 sono stati esaminati numerosi modelli in vitro allo scopo di predire l'efficacia del trattamento. Tuttavia il test ideale di chemiosensibilità non è stato ancora realizzato ed oggi appare necessario esplorare nuove associazioni di farmaci sulla base del profilo genetico dei tumori. Infatti, poiché il cancro è una malattia genetica, la caratterizzazione delle alterazioni molecolari in grado di influenzare l'attività dei farmaci antitumorali rappresenta un argomento di grande interesse. La conoscenza delle modalità di interazione dei geni e dei loro prodotti con i farmaci rappresenta la base per una ricerca traslazionale innovativa. Per questa ragione il progetto proposto si pone lo scopo di esaminare campioni provenienti da pazienti e da una banca di tessuti neoplastici, tra cui carcinomi del colon-retto, della mammella e dell'ovaio, per caratterizzare l'espressione genica e/o la produzione cellulare di proteine coinvolte in tappe cruciali della >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Mario DEL TACCA Università di PISA
Obiettivo del Programma di Ricerca
I protocolli di chemioterapia delle neoplasie vengono stabiliti in base a parametri clinici ed istopatologici. Nonostante ciò, un'elevata percentuale di pazienti non risponde al trattamento, mentre gli effetti collaterali dei farmaci possono essere mlto gravi. La variabilità della risposta farmacologica rimane quindi uno dei problemi più rilevanti del trattamento delle neoplasie. Pertanto, nella programmazione della chemioterapia è sempre più sentita la necessità di selezionare i pazienti sulla base di determinanti molecolari e genetici che possano influenzare l'efficacia del trattamento. Sulla base di tali premesse, il presente progetto si propone di perseguire i seguenti obiettivi principali:
1) esaminare tessuti di pazienti con tumori maligni per valutare l'espressione e il polimorfismo genetico di derminanti molecolari responsabili di sensibilità, resistenza o tossicità al trattamento con farmaci antitumorali;
2) identificare e validare criteri farmacogenetici per l'individualizzazione della chemioterapia.

Il raggiungimento degli obiettivi maggiori dipende da un'adeguata organizzazione delle attività di ricerca, che consenta di perseguire i seguenti obiettivi intermedi:
1) reclutamento di un numero adeguato di pazienti;
2) costituzione di banche biologiche per la conservazione di tessuti;
3) allestimento di archivi informatizzati per la raccolta dei dati clinico-patologici relativi a ciascun paziente;
4) analisi >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
Negli ultimi anni, nuovi farmaci e protocolli di somministrazione hanno significativamente migliorato sia l'efficacia clinica che la tollerabilità della chemioterapia antineoplastica. Nonostante tali progressi, la variabilità osservata nella risposta delle neoplasie e della tossicità sofferta dal paziente è ancora elevata. Inoltre, a differenza della chemioterapia antibatterica, antifungina e antivirale, il trattamento della patologia neoplastica è basato sull'inibizione o modulazione di bersagli cellulari e molecolari espressi sia dalle cellule tumorali che dai tessuti normali. Pertanto, l'attività dei farmaci convenzionali nei confronti delle neoplasie è ampiamente associata alla tossicità esercitata sulle cellule sane. Sebbene alcuni nuovi farmaci agiscano su specifici bersagli che sono espressi esclusivamente dalle cellule neoplastiche (es., imatinib, diretto contro il prodotto dell'oncogene brc-abl), il miglioramento dell'efficacia rimane uno dei più importanti obiettivi della ricerca presente e futura.
I recenti progressi nelle tecniche di biologia molecolare hanno permesso il sequenziamento del genoma umano, l'identificazione delle mutazioni e l'espressione dei geni coinvolti nel metabolismo o i cui prodotti sono bersaglio dei farmaci. Nonostante ciò, a causa del fatto che tali fenomeni sono strettamente correlati alla chemiosensibilità o resistenza dei tumori, è necessario applicare i risultati di laboratorio alla clinica, allo scopo di identificare i >>>