RICERCA ITALIANA     

CELLULE EMOPOIETICHE GENETICAMENTE MODIFICATE PER LA TERAPIA DEI TUMORI

Università degli Studi di Milano

Abstract

I meccanismi di regolazione dell'apoptosi rappresentano bersagli terapeutici ideali allo scopo di ripristinare la sensibilità delle cellule tumorali all'apoptosi o per innescare segnali pro-apoptotici. Il Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand (TRAIL) è un membro della superfamiglia del TNF. Studi in vitro and in vivo hanno dimostrato la selettività anti-tumorale e la potente attività citotossica di TRAIL solubile (sTRAIL) e ne suggeriscono un ruolo chiave nella terapia antitumorale. Lo sviluppo clinico di sTRAIL presenta molteplici limitazioni: (i) breve emivita plasmatica, (ii) epato-tossicità, (iii) resistenza primaria o acquisita. Benchè l'uso di adenovettori codificanti TRAIL possa consentire di superare almeno parzialmente queste limitazioni, la terapia sistemica con adenovettori ha una fattibilità ridotta per problemi di sicurezza e tossicità degli adenovirus.

Dopo somministrazione endovenosa, le cellule CD34+ e natural killer (NK) mostrano specifici pattern di homing tissutale condizionati sia da segnali cito-chemochinici che dall'espressione di molecole di adesione (per es., CXCR-4, VLA-4, ecc.) che interagiscono con specifici ligandi (per es., SDF-1, VCAM-1, ecc.) espressi non solo dalle cellule stromali del microambiente midollare, ma anche dalle cellule stromali del microambiente tumorale. Date le loro caratteristiche di homing, è possibile ipotizzare l'uso di cellule CD34+ e di cellule NK trasdotte con un adenovettore >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Alessandro Massimo GIANNI Università degli Studi di MILANO

Obiettivo del Programma di Ricerca

I meccanismi di regolazione dell'apoptosi rappresentano bersagli terapeutici ideali per ripristinare la sensibilità delle cellule tumorali alla morte cellulare programmata o per innescare segnali pro-apoptotici. Il Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand (TRAIL) è un membro della superfamiglia del TNF che si lega ai death receptors 4 (DR4) e 5 (DR5), espressi prevalentemente dalle cellule tumorali, ma non sulle cellule normali. Studi in vitro and in vivo - che ne dimostrano la selettività per le cellule neoplastiche e la potente attività citotossica - suggeriscono che TRAIL solubile (sTRAIL) possa svolgere un ruolo chiave nella terapia antitumorale.

Lo sviluppo clinico di sTRAIL presenta alcuni aspetti cruciali: (i) profilo farmacocinetico caratterizato da breve emivita plasmatica, (ii) tossicità d'organo (soprattutto, epato-tossicità), (iii) resistenza primaria o acquisita all'apoptosi indotta da sTRAIL. L'uso di adenovettori codificanti TRAIL potrebbe teoricamente consentire di superare queste limitazioni. Peraltro, la terapia con adenovettori è largamente dipendente dalla efficienza dell'infezione delle cellule tumorali bersaglio e dall'assenza di una risposta immune anti-adenovirus. Inoltre, la somministrazione sistemica nell'uomo di adenovettori presenta aspetti problematici relativi alla sicurezza e alla potenziale tossicità.

In alternativa, è possibile ipotizzare una strategia basata sull'uso di cellule emopoietiche che >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

ATTIVITA' ANTITUMORALE DI TRAIL. Il tessuto tumorale è altamente eterogeneo ed ha una notevole capacità di sviluppare meccamismi di difesa nei confronti degli insulti citotossici e pro-apoptotici che incontra durante la sua storia naturale [1]. L'insuccesso della chemioterapia nell'ottenere un controllo a lungo termine della malattia, così come il fallimento inaspettato di alcune recenti strategie non chemioterapiche, riflette fondamentalmente questo concetto [2-4]. La capacità delle cellule tumorali di sviluppare resistenza ad un agente terapeutico, deriva dall'accumulo di nuove lesioni genetiche che forniscono alla cellula un vantaggio proliferativo o una maggior resistenza agli stimoli apoptotici [5-7]. La deregolazione dei meccanismi apoptotici gioca un ruolo chiave nella patogenesi e nella progressione dei disordini linfoproliferativi, consentendo alle cellule neoplastiche di acquisire un vantaggio di sopravvivenza rispetto alle cellule normali e/o di divenire chemio-radioresistenti [8]. Pertanto, i meccanismi di regolazione dell'apoptosi rappresentano bersagli terapeutici ideali allo scopo di ripristinare la sensibilità delle cellule tumorali alla morte cellulare programmata o per innescare segnali pro-apoptotici [9,10].

Il Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand (TRAIL) è un membro della superfamiglia del TNF [11]. TRAIL solubile (sTRAIL) si lega al death receptor 4 (DR4) e al death receptor 5 (DR5) che sono espressi sulla superficie di >>>