Contenuto
Ti trovi in: HOME »Programmi, progetti e risultati »I progetti »PRIN - Programmi di ricerca di Rilevante Interesse Nazionale»Programma di ricercaINIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE
PROGRAMMA DI RICERCA 2005
italiano - english
Unità di Ricerca
- Università degli Studi di ROMA "La Sapienza"
FISIOPATOLOGIA MEDICA
ROMA(RM) - Università degli Studi de L'AQUILA
MEDICINA SPERIMENTALE
L'AQUILA(AQ) - Università degli Studi di ROMA "Tor Vergata"
MEDICINA INTERNA
ROMA(RM) - Università di PISA
ENDOCRINOLOGIA E METABOLISMO, ORTOPEDIA E TRAUMATOLOGIA, MEDICINA DEL LAVORO
PISA(PI) - Università degli Studi di FIRENZE
FISIOPATOLOGIA CLINICA
FIRENZE(FI)
Programmi di ricerca simili:
- 1 - EFFETTI MOLECOLARI PLEIOTROPI DELLA INIBIZIONE DELLA PDE5
- 2 - La cardiotossicità da terapia anti-neoplastica coinvolge le cellule staminali e progenitori miocardici residenti
- 3 - Effetti clinici e molecolari dell'eccesso di glucocorticoidi
- 4 - Studio degli effetti genomici dell'aldosterone in modelli cellulari ed in vivo.
- 5 - Determinanti genetici e molecolari del ruolo della COX-2 nell'aterotrombosi.
- 6 - Modulazione farmacologica della chemioterapia antitumorale
- 7 - Studio dei meccanismi molecolari alla base dell’anomala proliferazione e funzione paratiroidea, e identificazione ed uso clinico di marcatori molecolari di carcinoma paratiroideo sporadico e familiare. Nuove acquisizione sulla prevalenza delle manifestazioni scheletriche, neuropsichiche e metaboliche dell’iperparatiroidismo primario, loro relazione con i polimorfismi del recettore del calcio ed effetti della paratiroidectomia.
- 8 - RUOLO DEI MECCANISMI DI SEGNALE CELLULARE E DELLE SPECIE REATTIVE DELL'OSSIGENO E DELL'AZOTO NELL'INVECCHIAMENTO CELLULARE E NELLA CRESCITA NEOPLASTICA.
- 9 - Ruolo fisiopatologico di poli(ADPR)polimerasi (PARP) e sue implicazioni terapeutiche.
- 10 - Studio delle basi molecolari e cellulari della risposta alla terapia mirata con inibitori delle tirosin-kinasi per l'ottimizzazione del trattamento delle leucemia Philadelphia positive
Classificazione scientifico-disciplinare
- Area scientifico disciplinare: Scienze mediche
Classificazione brevettuale
- HUMAN NECESSITIES
- MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES (bringing into special physical form A61J [N: mechanical aspects]; chemical aspects of, or use of materials for deodorisation of air, for disinfection or sterilisation, or for bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; compounds per se C01, C07, C08, C12N; soap compositions C11D; micro-organisms per se C12N) [C0203]
- THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
Classificazione geografica
- Regione: Lazio
Bibliografia
Reference List1. Takimoto E, Champion HC, Li M et al. Chronic inhibition of cyclic GMP phosphodiesterase 5A prevents and reverses cardiac hypertrophy. Nat Med 2005; 11(2):214-222.
2. Aversa A, Isidori AM, Spera G, Lenzi A, Fabbri A. Androgens improve cavernous vasodilation and response to sildenafil in patients with erectile dysfunction. Clin Endocrinol 2003; 58(5):632-638.
3. Filippi S, Amerini S, Maggi M, Natali A, Ledda F. Studies on the mechanisms involved in the ATP-induced relaxation in human and rabbit corpus cavernosum. J Urol 1999; 161(1):326-331.
4. Beavo JA. Cyclic nucleotide phosphodiesterases: functional implications of multiple isoforms. Physiol Rev 1995; 75(4):725-748.
5. Das A, Xi L, Kukreja RC. Phosphodiesterase-5 Inhibitor Sildenafil Preconditions Adult Cardiac Myocytes against Necrosis and Apoptosis: ESSENTIAL ROLE OF NITRIC OXIDE SIGNALING. J Biol Chem 2005; 280(13):12944-12955.
6. Iacobellis G, Cipriani R, Gabriele A, Di Mario U, Morano S. High circulating vascular endothelial growth factor (VEGF) is related to a better systolic function in diabetic hypertensive patients. Cytokine 2004; 27(1):25-30.
7. Sauzeau V, Le Jeune H, Cario-Toumaniantz C et al. Cyclic GMP-dependent protein kinase signaling pathway inhibits RhoA-induced Ca2+ sensitization of contraction in vascular smooth muscle. J Biol Chem 2000; 275(28):21722-21729.
8. Loirand G, Rolli-Derkinderen M, Pacaud P. RhoA and resistance artery remodeling. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005; 288(3):H1051-H1056.
9. Uehata M, Ishizaki T, Satoh H et al. Calcium sensitization of smooth muscle mediated by a Rho-associated protein kinase in hypertension. Nature 1997; 389(6654):990-994.
10. Morelli A, Filippi S, Mancina R et al. Androgens regulate phosphodiesterase type 5 expression and functional activity in corpora cavernosa. Endocrinology 2004; 145(5):2253-2263.
11. Kukreja RC, Ockaili R, Salloum F et al. Cardioprotection with phosphodiesterase-5 inhibition--a novel preconditioning strategy. J Mol Cell Cardiol 2004; 36(2):165-173.
12. Sheth A, Park JE, Ong YE, Ho TB, Madden BP. Early haemodynamic benefit of sildenafil in patients with coexisting chronic thromboembolic pulmonary hypertension and left ventricular dysfunction. Vascul Pharmacol 2005; 42(2):41-45.
13. Carosa E, Martini P, Brandetti F et al. Type V phosphodiesterase inhibitor treatments for erectile dysfunction increase testosterone levels. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 61(3):382-386.
14. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002; 420(6917):868-874.
15. Sowers JR, Epstein M, Frohlich ED. Diabetes, hypertension, and cardiovascular disease: an update. Hypertension 2001; 37(4):1053-1059.
16. Kawata H, Yoshida K, Kawamoto A et al. Ischemic preconditioning upregulates vascular endothelial growth factor mRNA expression and neovascularization via nuclear translocation of protein kinase C epsilon in the rat ischemic myocardium. Circ Res 2001; 88(7):696-704.
17. Namiki A, Brogi E, Kearney M et al. Hypoxia induces vascular endothelial growth factor in cultured human endothelial cells. J Biol Chem 1995; 270(52):31189-31195.
18. Gori T, Sicuro S, Dragoni S, Donati G, Forconi S, Parker JD. Sildenafil prevents endothelial dysfunction induced by ischemia and reperfusion via opening of adenosine triphosphate-sensitive potassium channels: a human in vivo study. Circulation 2005; 111(6):742-746.
19. Reffelmann T, Kloner RA. Effects of sildenafil on myocardial infarct size, microvascular function, and acute ischemic left ventricular dilation. Cardiovasc Res 2003; 59(2):441-449.
20. Corona G, Mannucci E, Mansani R et al. Organic, relational and psychological factors in erectile dysfunction in men with diabetes mellitus. Eur Urol 2004; 46(2):222-228.
21. Bonetti PO, Lerman LO,Napoli C, Lerman A. Statin effects beyond lipid lowering--are they clinically relevant? Eur Heart J 2003; 24(3):225-248.
22. Castro MM, Rizzi E, Rascado RR, Nagassaki S, Bendhack LM, Tanus-Santos JE. Atorvastatin enhances sildenafil-induced vasodilation through nitric oxide-mediated mechanisms. Eur J Pharmacol 2004; 498(1-3):189-194.
23. Feron O, Dessy C, Desager JP, Balligand JL. Hydroxy-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibition promotes endothelial nitric oxide synthase activation through a decrease in caveolin abundance. Circulation 2001; 103(1):113-118.
24. Laufs U, Liao JK. Post-transcriptional regulation of endothelial nitric oxide synthase mRNA stability by Rho GTPase. J Biol Chem 1998; 273(37):24266-24271.
25. Takemoto M, Liao JK. Pleiotropic effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21(11):1712-1719.
26. Tantini B, Manes A, Fiumana E et al. Antiproliferative effect of sildenafil on human pulmonary artery smooth muscle cells. Basic Res Cardiol 2005; 100(2):131-138.
27. Cohen PG. Aromatase, adiposity, aging and disease. The hypogonadal-metabolic-atherogenic-disease and aging connection. Med Hypotheses 2001; 56(6):702-708.
28. Isidori AM, Caprio M, Strollo F et al. Leptin and androgens in male obesity: evidence for leptin contribution to reduced androgen levels. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84(10):3673-3680.
29. Bjorntorp P. "Portal" adipose tissue as a generator of risk factors for cardiovascular disease and diabetes. Arteriosclerosis 1990; 10(4):493-496.
30. Liu PY, Christian RC, Ruan M, Miller VM, Fitzpatrick LA. Correlating androgen and estrogen steroid receptor expression with coronary calcification and atherosclerosis in men without known coronary artery disease. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(2):1041-1046.
31. Simpson ER, Mahendroo MS, Means GD et al. Aromatase cytochrome P450, the enzyme responsible for estrogen biosynthesis. Endocr Rev 1994; 15(3):342-355.
32. Phillips GB. Evidence for hyperestrogenemia as the link between diabetes mellitus and myocardial infarction. Am J Med 1984; 76(6):1041-1048.
33. Phillips GB. Relationship between serum sex hormones and the glucose-insulin-lipid defect in men with obesity. Metabolism 1993; 42(1):116-120.
34. Wang Y, Sudilovsky D, Zhang B et al. A human prostatic epithelial model of hormonal carcinogenesis. Cancer Res 2001; 61(16):6064-6072.
35. Sebastian S, Bulun SE. A highly complex organization of the regulatory region of the human CYP19 (aromatase) gene revealed by the Human Genome Project. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(10):4600-4602.
36. Simpson ER, Clyne C, Rubin G et al. Aromatase--a brief overview. Annu Rev Physiol 2002; 64:93-127.
37. Simpson ER. Role of aromatase in sex steroid action. J Mol Endocrinol 2000; 25(2):149-156.
38. Jannini EA, Lombardo F, Salacone P, Gandini L, Lenzi A. Treatment of sexual dysfunctions secondary to male infertility with sildenafil citrate. Fertil Steril 2004; 81(3):705-707.
39. Slattery MM, Brennan C, O'Leary MJ, Morrison JJ. Human chorionic gonadotrophin inhibition of pregnant human myometrial contractility. BJOG 2001; 108(7):704-708.
40. Sher G, Fisch JD. Vaginal sildenafil (Viagra): a preliminary report of a novel method to improve uterine artery blood flow and endometrial development in patients undergoing IVF. Hum Reprod 2000; 15(4):806-809.
41. Zuo J, Lei ZM, Rao CV. Human myometrial chorionic gonadotropin/luteinizing hormone receptors in preterm and term deliveries. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79(3):907-911.
Parole Chiave
ANDROLOGIA; DISFUNZIONE ERETTILE; TESTICOLO; DIABETE MELLITO; RIPRODUZIONE; INIBITORI FOSFODIESTERASI TIPO 5; ENDOCRINOLOGIA DELL'UTERO; TESTOSTERONE; AROMATASIEFFETTI DEGLI INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI TIPO 5 (PDE5i) SULLA FUNZIONE SESSUALE, ENDOCRINA E VASCOLARE
Università degli Studi di Roma "La Sapienza"Abstract
La scoperta del sildenafil nel 1989 è stata il risultato di una vasta ricerca volta a identificare un nuovo target farmacologico nella via dell'ossido nitrico (NO) per il trattamento della patologia coronarica. L'NO attivando la guanilato ciclasi stimola la produzione del cGMP che a sua volta innesca una cascata di segnali che portano al rilassamento della fibrocellula muscolare. Il sistema delle fosfodiesterasi (PDE) si occupa del catabolismo del cGMP, modulando la risposta intracellulare agli stimoli esterni. I primi studi clinici sul sildenafil, un potente inibitore selettivo della PDE di tipo 5, mostrarono effetti sorprendenti sulla funzione erettile, rivoluzionando l'andrologia clinica. Questo gruppo di lavoro si propone il compito di sostanziare con nuovi studi in vivo e in vitro gli effetti e il potenziale utilizzo degli inibitori della PDE5 in altri distretti, partendo dall'esperienza accumulata sulla disfunzione erettile. Inibendo l'idrolisi del cGMP è possibile ottenere una modulazione, diretta o indiretta, della funzione contrattile e proliferativa della fibrocellula muscolare. Questa inibizione farmacologica potrebbe essere clinicamente rilevante se esercitata a livello polmonare, cardiaco, vascolare e uterino dove la PDE5 viene normalmente espressa. Se nei corpi cavernosi la modulazione della via del cGMP favorisce il rilasciamento delle cellule muscolari lisce, l'afflusso sanguigno e quindi l'ottenimento di una erezione più rigida, dati recenti indicano che a >>>Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Andrea LENZI Università degli Studi di ROMA "La Sapienza"Obiettivo del Programma di Ricerca
Gli obiettivi generali del progetto di ricerca sono quelli di sostanziare un possibile impiego degli inibitori della fosfodiesterasi tipo 5 (PDE5i) nella disfunzione endoteliale associata al diabete mellito (DM) utilizzando il modello della disfunzione erettile (DE); quindi di valutare le modificazioni endocrine e riproduttive indotte dal trattamento cronico con PDE5i. Questi obiettivi saranno raggiunti attraverso trials clinici, studi animali e cellulari.1. TRIALS CLINICI:
1.1 Gli obiettivi primari dello studio clinico vascolare sono di valutare gli effetti della terapia cronica con sildenafil sulla funzione endoteliale brachiale e cavernosa, sulla pressione arteriosa, sulla funzione ventricolare diastolica, sull'assetto metabolico e sulla riabilitazione sessuale in pazienti affetti da DM di tipo 2, ipertensione arteriosa e DE.
1.1.2 Lo studio sarà multicentrico, randomizzato, controllato in cross-over, della durata complessiva di 8 mesi e con un reclutamento minimo di 50 pazienti.
1.1.3 Gli end-points particolari sono di valutare gli effetti del trattamento cronico con sildenafil in somministrazione giornaliera multipla (25 mg tds) su: •pressione arteriosa •frequenza cardiaca •rapporto intima/media carotidea • flussio brachiale e penieno dopo shear-stress (FMD) •citochine circolanti (VEGF e VCAM), •assetto ormonale •free androgen index •profilo glicemico (HOMA-IR) •markers di disfunzione endoteliali •ossido nitrico sintasi >>>



