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INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2005

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
  • HUMAN NECESSITIES
    • MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
      • PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES (bringing into special physical form A61J [N: mechanical aspects]; chemical aspects of, or use of materials for deodorisation of air, for disinfection or sterilisation, or for bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; compounds per se C01, C07, C08, C12N; soap compositions C11D; micro-organisms per se C12N) [C0203]
      • THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
Classificazione geografica
Bibliografia
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Parole Chiave
MORBO DI PARKINSON; GANGLI DELLA BASE; DISCINESIE; DOPAMINA; RECETTORI NMDA; MALATTIE NEURODEGENERATIVE; LEVODOPA; STRIATO

Meccanismi molecolari alla base delle discinesie indotte dal trattamento con L-DOPA in un modello sperimentale di Parkinson: ruolo dei recettori NMDA

Università degli Studi di Perugia
Abstract
Il morbo di Parkinson (MP) è causato dalla degenerazione delle vie neuronali dopaminergiche tra la sostanza nera (SN) e lo striato (ST), due nuclei encefalici essenziali per la normale funzione motoria. Nei ratti, la lesione delle fibre DAergiche nigrostriatali con 6-idrossidopamina (6-OHDA), riproduce alcuni sintomi del MP. La somministrazione di L-DOPA rappresenta tuttora l'opzione più efficace nel trattamento del MP nonostante sia frequentemente associata alla comparsa di movimenti discinetici (AIMs) che riducono drammaticamente la qualità della vita del paziente ma sulle cui cause oggi si conosce poco. Le vie eccitatorie corticostriatali, che giocano un ruolo critico nella formazione e mantenimento del corretto comportamento motorio, potrebbero rappresentare un substrato preferenziale per lo sviluppo di questo processo patologico. Il complesso proteico postsinaptico associato al recettore NMDA (NMDAR) risulta infatti alterato in modelli sperimentali di MP ed e' un elemento chiave nella patogenesi delle modificazioni sinaptiche a lungo termine e delle discinesie in ratti lesionati con 6-OHDA. I NMDAR sono raggruppati in una frazione subcellulare altamente organizzata, la Post Synaptic Density (PSD), dinamicamente regolata nell'aggregazione dei recettori ionotropici glutammatergici con le proteine di adesione e gli elementi di trasduzione del segnale. E' noto che l'attivita' dell'NMDAR e' modulata da chinasi che risultano modificate in condizioni patologiche. La famiglia >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Paolo CALABRESI Università degli Studi di PERUGIA
Obiettivo del Programma di Ricerca
Al fine di migliorare la comprensione dei meccanismi eziopatogenetici alla base delle discinesie da L-DOPA, il presente progetto si pone come obiettivo principale la caratterizzazione cellulare e molecolare delle discinesie indotte dal trattamento con L-DOPA in un modello sperimentale di Morbo di Parkinson (MP) costituito dal ratto emilesionato con 6-OHDA. Nella maggior parte dei pazienti affetti da MP, la comparsa di discinesie rappresenta una drammatica conseguenza del trattamento cronico con L-DOPA. Nonostante la rilevanza clinica di questi effetti collaterali, oggi si sa poco sulle loro cause. Sebbene molti studi abbiano caratterizzato gli aspetti comportamentali e neuropatologici del modello del ratto trattato con 6-OHDA, i meccanismi molecolari, cellulari e morfologici che provocano la comparsa delle discinesie indotte da L-DOPA non sono ancora stati chiariti. Avvalendosi di un approccio multidisciplinare e sfruttando competenze e tecnologie complementari maturate nel campo della ricerca sul MP e sulle discinesie da diverse unità di ricerca (UR) che già collaborano tra loro, il nostro progetto si propone quindi di studiare le alterazioni neurobiologiche indotte dal trattamento con L-DOPA in ratti discinetici e non discinetici, attraverso quattro obiettivi specifici: i) analisi biochimica ed elettrofisiologica della trasmissione sinaptica striatale glutammatergica e dei cambiamenti che intervengono nella "Post Synaptic Density" dei neuroni spinosi striatali; ii) analisi >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
Le discinesie (AIMs) indotte dal trattamento cronico con L-DOPA rappresentano una delle complicanze più debilitanti della terapia farmacologica del Morbo di Parkinson (MP). I movimenti involontari coreiformi, ma possono anche presentarsi come distonie o stereotipie (1). Nei primati non-umani, con lesioni da MPTP, il trattamento cronico con L-DOPA causa manifestazioni motorie discinetiche molto simili a quelle viste nei pazienti affetti da MP (2). Nei primati resi emiparkinsoniani mediante la somministrazione intracarotidea di MPTP, le discinesie indotte dal trattamento con L-DOPA interessano la zampa controlaterale alla lesione insieme alla muscolatura orofacciale (3). I criteri di valutazione delle discinesie da L-DOPA utilizzati nell'uomo sono applicabili anche nei modelli sperimentali che utilizzano primati (4,5). In questi modelli animali, i movimenti discinetici involontari sono apprezzabili durante il periodo di massima efficacia terapeutica della L-DOPA (3,5,6). Questo profilo ricalca bene l'andamento dose-risposta delle discinesie indotte da L-DOPA nel MP (1). Come nei pazienti MP, così anche nei primati le discinesie risultano altamente disabilitanti, tanto da interferire con le normali attività motorie (5-7). La somministrazione, a fasi alterne, di dosi terapeutiche di L-DOPA, nei ratti lesionati con 6-OHDA, una specifica neurotossina dopaminergica, porta al graduale sviluppo di movimenti anormali involontari a carico della zampa anteriore controlaterale alla >>>