Contenuto
Ti trovi in: HOME »Programmi, progetti e risultati »I progetti »PRIN - Programmi di ricerca di Rilevante Interesse Nazionale»Programma di ricercaINIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE
PROGRAMMA DI RICERCA 2005
italiano - english
Unità di Ricerca
- Università Cattolica del Sacro Cuore
Medicina interna e geriatria
MILANO(MI) - Università degli Studi di BARI
FARMACO CHIMICO
BARI(BA) - Università Cattolica del Sacro Cuore
Medicina interna e geriatria
MILANO(MI) - Università degli Studi di MILANO
MEDICINA INTERNA
MILANO(MI) - Università degli Studi di PADOVA
SCIENZE FARMACEUTICHE
PADOVA(PD)
Programmi di ricerca simili:
- 1 - RUOLO DEI MECCANISMI DI SEGNALE CELLULARE E DELLE SPECIE REATTIVE DELL'OSSIGENO E DELL'AZOTO NELL'INVECCHIAMENTO CELLULARE E NELLA CRESCITA NEOPLASTICA.
- 2 - CONTROLLO DEL CICLO CELLULARE DA LIGANDI DI RECETTORI NUCLEARI
- 3 - Ruolo degli endocannabinoidi nel differenziamento megacariocitico e nella funzionalità piastrinica
- 4 - Estrogeni, recettori steroidei e carcinoma prostatico: modulazione dei meccanismi biomolecolari coinvolti nella progressione e metastatizzazione del tumore
- 5 - Vie di trasduzione e modifiche traduzionali e post-traduzionali nella protezione dall'apoptosi: disegno di nuove strategie terapeutiche antitumorali.
- 6 - Ruolo dei recettori nucleari PPAR gamma nei meccanismi di cancerogenesi
- 7 - Regolatori bifunzionali dei processi di crescita e morte cellulare: meccanismi di segnalazione e dello switch, interazioni funzionali e loro ruolo nelle cellule neoplastiche.
- 8 - L'apoptosi nei processi immunitari ed infiammatori: caratterizzazione di meccanismi molecolari e cellulari finalizzata a interventi terapeutici innovativi.
- 9 - Processi apoptotici nella differenziazione e degenerazione cellulare
- 10 - MECCANISMI PATOGENETICI DELLA RETINOPATIA DIABETICA: RUOLO DELLA FOSFOLIPASI A2 E DELLA PROTEINA KINASI C BETA
Classificazione scientifico-disciplinare
- Area scientifico disciplinare: Scienze mediche
Classificazione brevettuale
- CHEMISTRY; METALLURGY
- BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES OR MICRO-ORGANISMS (immunoassay G01N33/53); COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- ORGANIC CHEMISTRY (such compounds as the oxides, sulfides, or oxysulfides of carbon, cyanogen, phosgene, hydrocyanic acid or salts thereof C01; products obtained from layered base-exchange silicates by ion-exchange with organic compounds such as ammonium, phosphonium or sulfonium compounds or by intercalation of organic compounds C01B33/44; macromolecular compounds C08; dyes C09; fermentation products C12; fermentation or enzyme-using processes to synthesise a desired chemical compound or composition or to separate optical isomers from a racemic mixture C12P; production of organic compounds by electrolysis or electrophoresis C25B3/00, C25B7/00)
- PEPTIDES (peptides in foodstuffs A23; obtaining protein compositions for foodstuffs, working-up proteins for foodstuffs A23J; preparations for medicinal purposes A61K; peptides containing beta-lactam rings C07D; cyclic dipeptides not having in their molecule any other peptide link than those which form their ring, e.g. piperazine-2,5-diones, C07D; ergot alkaloids of the cyclic peptide type C07D519/02; macromolecular compounds having statistically distributed amino acid units in their molecules, i.e. when the preparation does not provide for a specific; but for a random sequence of the amino acid units, homopolyamides and block copolyamides derived from amino acids C08G69/00; macromolecular products derived from proteins C08H1/00; preparation of glue or gelatine C09H; single cell proteins, enzymes C12N; genetic engineering processes for obtaining peptides C12N15/00; compositions for measuring or testing processes involving enzymes C12Q; investigation or analysis of biological material G01N33/00)
- BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- HUMAN NECESSITIES
- MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES (bringing into special physical form A61J [N: mechanical aspects]; chemical aspects of, or use of materials for deodorisation of air, for disinfection or sterilisation, or for bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; compounds per se C01, C07, C08, C12N; soap compositions C11D; micro-organisms per se C12N) [C0203]
- MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
Classificazione geografica
- Regione: Lombardia
Bibliografia
1. Vu, TK, Hung DT, Wheaton VI, and Coughlin SR. Cell 64: 1057-1068, 19912. Coughlin, SR. Nature 407: 258-264, 2000.
3. Macfarlane, SR, Seatter MJ, Kanke T, Hunter GD, and Plevin R. Pharmacol Rev 53: 245-282, 2001.
4. Ishihara, H, Connolly AJ, Zeng D, Kahn ML, Zheng YW, Timmons C, Tram T, and Coughlin SR. Nature 386: 502-506, 1997
5. Kahn, ML, Zheng YW, Huang W, Bigornia V, Zeng D, Moff S, Farese RV, Jr, Tam C, and Coughlin SR. Nature 394: 690-694, 1998.
6. Xu, WF, Andersen H, Whitmore TE, Presnell SR, Yee DP, Ching A, Gilbert T, Davie EW, and Foster DC. Proc Natl Acad Sci USA 95: 6642-6646, 1998.
7. Nystedt, S, Emilsson K, Wahlestedt C, and Sundelin J. Proc Natl Acad Sci USA 91: 9208-9212, 1994.
8. Lafleur, MA, Hollenberg MD, Atkinson SJ, Knauper V, Murphy G, and Edwards DR. Biochem J 357: 107-115, 2001.
9. Bar-Shavit, R, Hruska KA, Kahn AJ, and Wilner GD. Ann NY Acad Sci 485: 335-348, 1986.
10. Glenn, KC, Frost GH, Bergmann JS, and Carney DH. Pept Res 1: 65-73, 1988.
11. Soslau, G, Class R, Morgan DA, Foster C, Lord ST, Marchese P, and Ruggeri ZM. J. Biol. Chem. 276: 21173-21183, 2001.
12. De Cristofaro, R. and De Candia , E. (1999) International Journal of Molecular Medicine 3, 363-371
13. De Cristofaro, R., and Landolfi, R. (1994) J. Mol. Biol. 239, 569-577.
14. Vindigni, A., Dang, Q.D., and Di Cera, E. (1997) Nature Biotechnology 15, 891-895.
15. Bode W, Turk D, Karshikov A. (1992) Protein Sci. 1, 426-471.
16. Chang, J.Y. (1985) Eur J Biochem 151, 217-224.
17. Bode, W., Mayr, I., Baumann, U., Huber, R., Stone, S.R., & Hofsteenge, J. (1989) EMBO J. 8,3467-3475.
18. Djie, M.Z., Le Bonniec, B.F., Hopkins, P.C.R., Hipler, K., and Stone, S.R. (1996) Biochemistry 35, 11461-11469.
19. Ehrlich, H.J., Grinnell, B.W., Jaskunas, S.R., Esmon,C.T., Yan, S.B., Bang, N.U. (1990)EMBO J. 9, 2367-73.
20.Le Bonniec, B.F., and Esmon, C.T. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88, 7371-7375.
21. Herbert JM, Dupuy E, Laplace MC et al. Biochem. J 1994;303:227–231.
22. McNamara CA, Sarembock IJ, Gimple LW et al. J Clin Invest 1993;91:94–98.
23. Barden Chana, Jaime R. Merchanb, Sujata Kalea, Vikas P. Sukhatmea, (2003) Microvasc. Res. 66:1-14.
24. Facchiano, A., Totta, P., De Candia, E., Landolfi, R., & De Cristofaro, R. (2005) Submitted for publication.
25. Ornitz, D. M., and Itoh, N. (2001) Genome Biol. 2, 3005.1-3005-3012.
26. Nugent, M. A., and Iozzo, R. V. (2000) Int. J. Biochem. Cell Biol. 32, 115-120.
27. Bikfalvi, A., Klein, S., Pintucci, G., and Rifkin, D. B. (1997) Endocr. Rev. 18, 26-45.
28. Sommer, C., Sabel, M., Oertel, W. H., Kiessling, M., and Sautter, J. (1999) Brain Res. Mol. Brain. Res. 69, 53-61.
29. Cummings, B. J., Su, J. H., and Cotman, C. W. (1993) Exp. Neurol. 124, 315-325.
30. Barillari, G., Sgadari, C., Fiorelli, V., Samaniego, F., Colombini, S., Manzari, V., Modesti, A., Nair, B. C., Cafaro, A., Sturzl, M., and Ensoli, B. (1999) Blood 94, 663-672.
31. Wang, Y., and Becker, D. (1997) Nat. Med. 3, 887-893.
32. Chandler, L. A. (1999) Int. J. Cancer 81, 451-458.
33. Carmeliet, P., and Jain, R. K. (2000) Nature 407, 249-257.
34. Rutherford, C., Martin, W., Salame, M., Carrier, M., Anggard, E., and Ferns, G. (1997) Atherosclerosis. 130, 45-51.
35. Marler, J. J., Rubin, J. B., Trede, N. S., Connors, S., Grier, H., Upton, J., Mulliken, J. B., and Folkman, J. (2002) Pediatrics 109, E37.
36. Compagni, A., Wilgenbus, P., Impagnatiello, M. A., Cotten, M., and Christofori, G. (2000) Cancer Res. 60, 163-7169.
37. Raballo, R., Rhee, J., Lyn-Cook, R., Leckman, J. F., Schwartz, M. L., and Vaccarino, F. M. (2000) J. Neurosci. 20, 5012-5023.
38. Dono, R., Texido, G., Dussel, R., Ehmke, H., and Zeller, R. (1998) EMBO J. 17, 4213-4225.
39. Safran, M., Eisenstein, M.,Aviezer, D., and Yayon, A. (2000) Biochem. J. 345, 107-113.
40. Herr, A. B., Ornitz, D. M., Sasisekharan, R., Venkataraman, G., and Waksman, G. (1997) J. Biol. Chem. 272, 16382-16389.
41. Venkataraman, G., Sasisekharan, V., Herr, A. B., Ornitz, D. M., Waksman, G., Cooney, C. L., Langer, R., and Sasisekharan, R. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 93, 845-850.
42. Plotnikov, A. N., Schlessinger, J., Hubbard, S. R., and Mohammadi, M. (1999) Cell 98, 641-650.
43. Plotnikov, A. N., Hubbard, S. R., Schlessinger, J., and Mohammadi, M. (2000) Cell 101, 413-424.
44. Schlessinger, J., Plotnikov, A. N., Ibrahimi, O. A., Eliseenkova, A. V., Yeh, B. K., Yayon, A., Linhardt, R. J., and Mohammadi, M. (2000) Mol. Cell 6, 743-750.
45. Hollenberg MD et al. (1996) J Cell Physiol. 169:491-496.
46. Schuch G et al. (2003) Cancer Res. 63:8345-8350.
47. Folkman J. (2004) APMIS. 112(7-8):496-507.
48. Abdollahi, A. et al. (2004) Mol Cell. 13:649-663.
49. Weiss, R.H., Maduri, M. (1993) J. Biol. Chem. 268:5724-5727.
50. Benezra, M. et al. (1993) Blood 81:3324-3331.
51. Cucina, A. et al. (2002) Cell Biochem. Funct. 20:39-46.
52. Rauch, B.H. et al. (2004) Circ. Res. 94:340-345.
53. Gurwitz D, Cunningham D. Proc Natl Acad Sci USA
1988;85:3440-4.
54. Suidan HS, Stone SR, Hemmings BA, Monard D. Neuron 1992;8:363-75.
55. Turgeon VL, Lloyd ED, Wang S, Festoff BW, Houenou LJ. J Neurosci 1998;18:6882-91.
56. Turgeon VL, Milligan CE, Houenou LJ. J Neuropath Exper Neurol 1999;58:499-504.
57. Jalink K, Moolenaar WH. J Cell Biol 1992;118:411-9.
58. Brewer G. Brain Res 1995;683:258-63.
59. Beecher KL, Andersen TT, Fenton JWII, Festoff BW. J. Neurosci. Res. 1994;37:108-15.
60. Brewer GJ. J. Neurochem 1996;67:119-30.
61. Hung DT, Wong YH, Vu T-KH, Coughlin SR. J. Biol. Chem. 1992;267:20831-20834.
62. Smith-Swintowsky VL, Zimmer S, Fenton J, Mattson MP. J. Neurosci. 1995;15:5840-5850.
63. Donovan FM, Pike CJ, Cotman CW, Cunningham DD. J. Neurosci. 1997;15:5316-26.
64. Yang Y, Haruhiko A, Fenton JWII, Brewer G. Brain Res. 1997;761:11-8.
65. De la Houssaye BA, Mikule K, Nikolic D, Pfenninger KH. J Neurosci 1999;19:10843-55.
66. Dihanich M, Kaser M, Reinhard E, Cunningham D, Monard D. Neuron 1991;6:575-81.
67. Soifer SJ, Peters KG, O'Keefe J, Coughlin SR. Am J Pathol 1994; 144:60-9.
68. Weinstein JR, Gold SJ, Cunningham DD, Gall CM. J. Neurosci 1995;15:2906-2919.
69. Deschepper CF, Bigorma V, Berens ME, Lapointe MC. Mol. Brain Res. 1991;11:355-8.
70. Kaufman R, Patt S, Kraft R, Zieger M, Henklein P, Neupert G, Nowak G. J. Neurooncol. 1999;42:131-6.
71. Snider RM, McKinney MJ Fenton JWII, Richelson E. Sem. Thromb. Hemost. 1986;12:253-262.
72. Means ED, Anderson DK. Annals NY Acad Sci 1986;485:314-22.
21. Niclou S, Suidan HS, Brwon-Luedi M, Monard D. Cell. Mol. Biol.
1994;40:421-428.
73. Vu TH, Hung DT, Wheaton VI, Coughlin SR. Cell 1991;64:1057-68.
74. Seiler SM, Michel IM, Fenton JWII. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992; 182:1296-1302.
75. Herang CL, Ives H. Nature 1987;329:849-50.
76. Garcia JGN, Aschner JL, Malik AB. Regulation of thrombin-induced endothelial barrier dysfunction and prostaglandin synthesis
1. New York: Plenum Press; 1992.
77. Jalink K, van Corven EJ, Hengeveld T, Morii N, Narumiya S, Moolenaar WH. J. Cell. Biol. 1994;126:801-10.
78. Chen Y. J. Biol. Chem. 1995;269:27327-77.
79. Ellis CA, Malik AB, Gilchrist A, Hamm H, Sandoval R, Voyno-Yasenetskaya T, Tirupogy C. J. Biol. Chem. 1999;274:13718-27.
80. Smirnova IV. Zhang SX, Citron BA, Arnold PM, Festoff BW. J. Neurobiol. 1998;36:64-80.
81. Grand RJ, Grabham P, Gallimore M, Gallimore P. EMBO J. 1989;8:2209-15.
82. Hawkins RL, Seeds NW. Brain Res. 1986;398:63-70.
83. Busciglio J, Gabuzda DH, Matsudaira P, Yanker BA. Proc. Natl. Acad. Sci., USA 1993;90:2092-2096.
84. Selkoe DJ. Neuron 1991;6:487-498.
Parole Chiave
TROMBINA; FATTORI DI CRESCITA; ANGIOGENESI; PERMEABILITÀ VASALE; MORBO DI ALZHEIMEREFFETTI NON EMOSTATICI DELLA TROMBINA: INTERAZIONE CON FATTORI DI CRESCITA, E SUO RUOLO NELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE, IN PROCESSI NEURODEGENERATIVI E IN CONDIZONI DI ALTERATA PERMEABILITA' VASALE
Università Cattolica del Sacro CuoreAbstract
Il progetto si propone di studiare il ruolo non emostatico svolto dalla trombina in processi di attivazione endoteliale, angiogenetici, di aumentata permeabilità vasale e in fenomeni patologici neurodegenerativi, in particolare nel Morbo di Alzheimer.Gli obiettivi specifici del presente studio saranno:
1) studio sugli effetti angiogenici e proliferativi della trombina su linee cellulari in coltura (cellule endoteliali [HUVEC] e
cellule di melanoma) in presenza ed assenza sia dei fattori di crescita che della trombina stessa;
2) identificazione di nuovi substrati della trombina fra i fattori di crescita più comuni: FGF-2, PDGF-BB, VEGF, e NGF, per mezzo di
tecniche di western-blot e HPLC;
3) studio sull'effetto proteolitico della trombina su FGF-2, PDGF-BB, PDGF-AA e NGF per determinare i parametri cinetici di
stato-stazionario relativi alla loro idrolisi. I siti potenziali di proteolisi saranno identificati mediante analisi della sequenza N-terminale e mediante spettrometria di massa;
4) sviluppo di modelli molecolari di interazioni fra trombina e FGF-2, mediante approcci computazionali di modelling molecolare;
5) sintesi di peptidi, che, sulla base dei risultati delle simulazioni di molecular modeling, possono inibire l'interazione
trombina-FGF-2. Il legame di questi peptidi (oltre FGF-2, da cui i peptidi sono derivati) con la trombina sarebbe allora studiato
tramite la tecnica della "surface >>>
Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Raffaele LANDOLFI Università Cattolica del Sacro CuoreObiettivo del Programma di Ricerca
I risultati che lo studio presente si prefigge di ottenere possono offrire nuove chiavi di comprensione degli effetti non emostatici della trombina in vivo. Particolare interesse sarà rivolto agli effetti trombinici sulla proliferazione cellulare, l'angiogenesi, al controllo della permeabilità vasale, ed all'interazione con proteine coinvolte nella patogenesi di patologie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer. Osservazioni cliniche molto comuni indicano che la trombina è coinvolta in funzioni cellulari quali l'angiogenesi e la proliferazione. Per esempio, si osserva comunemente che dopo trombosi di una grande vena, l'embolo si ricanalizza con nuovi vasi evidenziabili angiograficamente. Inoltre è riconosciuto che mentre la trombina nel plasma è inattivata velocemente dall'antitrombina, le molecole dell'enzima bloccate all'interno dei trombi sono protette e lentamente vengono rilasciate durante la trombolisi. Questa trombina bloccata fungerebbe da fattore di controllo angiogenetico di concerto con i fattori di crescita, tramite la chemiotassi di cellule endoteliali, mediando il loro fenotipo angiogenico. Inoltre, è riconosciuto il fatto che la trombina interagisce con vari costituenti della matrice endoteliale (ECM). La trombina immobilizzata su ECM è protetta dall'inattivazione dei suoi inibitori circolanti ed induce molte risposte cellulari.Il legame della trombina all'ECM subendoteliale, mediante un corto sito di ancoraggio, lascia la maggior parte della >>>
Durata
24 mesiBase di partenza scientifica nazionale o internazionale
EFFETTI CELLULARI INDOTTI DALLA TROMBINA: CELLULE ENDOTELIALI.A lungo riconosciuta per il suo ruolo nella cascata coagulativa, la trombina è ora riconosciuta regolare le sue cellule bersaglio,
quali le piastrine e le cellule endoteliali, in parte tramite l'attivazione di recettori correlati a G-Proteins (GPCR) (1-3). Il nuovo meccanismo tramite il quale la trombina attiva i relativi recettori coinvolge lo smascheramento di una sequenza criptica NH2-terminale del recettore che, rimanendo ancorata, si lega al recettore stesso e ne innesca la funzione (1). Inoltre, piccoli peptidi sintetici (5 - 6 amino acidi), basati sulla sequenza smascherata dalla proteolisi, possono attivare il recettore della trombina senza smascherare il ligando ancorato al recettore stesso (1). Dalla clonazione del primo recettore della trombina (ora chiamato
"recettore-1 proteasi-attivato", o PAR-1), sono stati clonati due nuovi membri della famiglia clivati dalla trombina (PAR-3 e -4)
(4-6), insieme ad un PAR aggiuntivo attivato dalla tripsina, ma non dalla trombina (ora chiamato PAR-2) (7). Le caratteristiche
chiave di distinzione della famiglia dei PAR sono 1) la loro sensibilità selettiva alle proteasi a serina (per esempio, PAR-1 e -4
possono essere attivati sia da trombina che da tripsina, mentre PAR-2 è attivato da tripsina e da altre proteasi a serina, ma non dalla trombina); e 2) le loro sequenze d'attivazione distinte [TRAP] (per esempio, SFFLRN >>>



